Ещё несколько десятилетий назад генетическая мутация часто воспринималась как проблема, которую медицина практически не может исправить. Если изменён ген, значит, организм производит неправильный белок и оставалось лишь лечить последствия.
Сегодня у врачей и исследователей появился другой подход. Не обязательно менять саму ДНК, чтобы повлиять на заболевание. Иногда достаточно вмешаться в промежуточное звено — РНК.
Именно на этом принципе работают антисмысловые олигонуклеотиды (АСО) — короткие искусственно созданные цепочки нуклеиновых кислот, которые способны избирательно связываться с определённой РНК и изменять работу конкретного гена.
Для редких заболеваний эта технология особенно важна: она позволяет создавать лекарства, рассчитанные на очень конкретный молекулярный дефект.
Что такое антисмысловые олигонуклеотиды?
Чтобы понять принцип работы АСО, сначала представим, как клетка производит белок. Упрощённо процесс выглядит так: ДНК → РНК → белок
Антисмысловой олигонуклеотид (АСО) находит определённую РНК и связывается с ней. После этого он может:
- изменить обработку РНК и помочь клетке производить правильный белок;
- разрушить РНК и уменьшить выработку вредного белка;
- изменить сплайсинг — например, «пропустить» дефектный участок.
Таким образом, АСО не исправляет саму ДНК, а воздействует на РНК, помогая изменить работу конкретного гена.
Простыми словами: АСО можно представить как «молекулярную инструкцию», которая указывает клетке, какую РНК изменить, удалить или обработать по-другому.
Примеры действующих препаратов
Один из наиболее известных антисмысловых препаратов — нусинерсен.
СМА возникает из-за мутаций в гене SMN1, необходимом для производства белка SMN, который жизненно важен для двигательных нейронов.
У человека есть похожий ген — SMN2. Однако из-за особенностей его сплайсинга большая часть производимой им РНК не содержит нужного экзона 7, поэтому образуется недостаточно полноценного белка SMN.
Нусинерсен связывается с РНК SMN2 и изменяет её сплайсинг таким образом, чтобы чаще включался экзон 7. В результате увеличивается производство полноценного белка SMN.
Это один из ярких примеров того, как лекарство не заменяет повреждённый ген, а помогает клетке использовать собственный генетический ресурс более эффективно.
АСО при болезни Дюшенна
Другой пример — мышечная дистрофия Дюшенна. Это тяжёлое наследственное заболевание, связанное с мутациями гена DMD, кодирующего белок дистрофин.
В зависимости от конкретной мутации некоторые АСО способны заставить клетку «пропустить» определённый экзон во время обработки РНК.
Работа препарата заключается в том, чтобы восстановить правильную «рамку считывания» и получить укороченный, но потенциально функциональный дистрофин. Так работают, например, этеплирсен, голодирсен, вилтоларсен и касимерсен — каждый предназначен для определённых генетических вариантов.
Почему технология особенно интересна для орфанных заболеваний?
У редких заболеваний есть особенность: иногда одна конкретная мутация встречается всего у нескольких пациентов.
Для традиционной разработки лекарства это огромная проблема.
Фармацевтической компании сложно проводить большие клинические исследования, если потенциальных пациентов очень мало.
АСО потенциально позволяют сократить путь от обнаружения генетического дефекта до разработки молекулы, поскольку для создания препарата необходимо знать последовательность целевой РНК и понять, каким образом её нужно изменить.
Именно поэтому АСО рассматриваются как перспективная платформа для лечения редких генетических заболеваний.
Индивидуальные препараты для одного пациента
У ребёнка с редким нейродегенеративным заболеванием была выявлена уникальная мутация, нарушавшая сплайсинг гена MFSD8.
Исследователи разработали персонализированный антисмысловой олигонуклеотид, названный milasen, который был создан специально для этой генетической особенности.
Фактически разработали препарат для одного конкретного пациента.
Такой подход продемонстрирурет принципиальную возможность создания индивидуальных АСО для крайне редких генетических нарушений.
Чем АСО отличаются от генной терапии?
На первый взгляд эти технологии похожи, но работают они на разных уровнях.
Генная терапия может доставлять в клетки генетический материал, чтобы заменить или дополнить отсутствующую функцию.
АСО обычно не изменяют ДНК. Они воздействуют на РНК и тем самым временно изменяют то, как клетка использует генетическую информацию.
Это можно представить так:
- ДНК — книга с инструкциями
- РНК — копия конкретной инструкции
- Белок — готовый продукт по этой инструкции
АСО работают преимущественно с «копией инструкции», а не переписывают саму книгу.
Почему АСО приходится вводить повторно?
Одна из особенностей этой технологии заключается в том, что эффект большинства АСО не является пожизненным. Молекулы постепенно выводятся из организма или теряют активность, поэтому лечение часто требует регулярного введения. Способ введения зависит от конкретного препарата и заболевания.
Например, нусинерсен вводится интратекально, то есть непосредственно в спинномозговую жидкость. Это связано с необходимостью доставить препарат к центральной нервной системе.
Другие препараты могут вводиться подкожно или внутривенно.
Есть ли у АСО недостатки?
Да. Несмотря на большие перспективы, технология не является универсальной.
Среди основных проблем:
- препарат должен попасть в нужные клетки;
- некоторые ткани труднодоступны для АСО;
- эффект может быть временным;
- требуется повторное введение;
- возможны неизвестные побочные эффекты;
- не для каждой мутации можно разработать эффективный олигонуклеотид;
- некоторые препараты подходят только пациентам с определёнными генетическими вариантами.
Кроме того, наличие мутации ещё не означает, что для неё существует подходящий АСО.
Что ждёт технологию в будущем?
Развитие АСО идёт сразу по нескольким направлениям.
Учёные пытаются:
- повысить стабильность молекул;
- улучшить доставку в различные органы;
- сделать лечение более длительным;
- снизить побочные эффекты;
- создавать препараты для всё более редких мутаций;
- разрабатывать индивидуализированные АСО.
Регуляторные органы также начинают формировать специальные подходы к разработке персонализированных АСО для пациентов с тяжёлыми и жизнеугрожающими редкими генетическими заболеваниями.
