Семейная средиземноморская лихорадка: причины, диагностика, лечение.

Семейная средиземноморская лихорадкаСемейная средиземноморская лихорадка (другие названия: периодическая болезнь, армянская болезнь, ереванская болезнь, наследственный семейный амилоидоз без невропатии, пароксизмальный синдром Джэйнуэя — Мозенталя, периодический перитонит, синдром Рейманна, болезнь Сигала — Маму, FTF).

Семейная средиземноморская лихорадка, как и большинство редких болезней, это сложно диагностируемое заболевание. Пациент проходит годы наблюдения у врачей разных специальностей, прежде чем узнает об этом трудном орфанном диагнозе, чаще всего связанном с его национальностью.

Семейная средиземноморская лихорадка. Что это такое?

семейная средиземноморская лихорадкаСемейная средиземноморская лихорадка – это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, которое встречается в основном среди жителей средиземноморья. В этом регионе болезнь не является такой уж редкой и составляет 1 случай на 200 человек. Патология часто проявляется у греков, арабов, евреев-сефардов(неашкеназского происхождения), турков и среди многочисленных народов Кавказа. Особенно можно выделить армян. Среди них 15-20% имеют гены, предрасположенные к этой болезни, и если эти гены получены от обоих родителей, начинаются приступы. В западных странах, в том числе и в России, является орфанной болезнью, встречается с частотой 2,5 случая на 100 000 человек.

Семейная средиземноморская лихорадка. Этиология и патогенез.

В основе семейной средиземноморской лихорадки лежит точечная мутация в гене белка пирина, расположенного в коротком плече 16-й хромосомы (16q) рядом с генами аутосомно-доминантного поликистоза почек и туберозного склероза. Пирин — белок первичных гранул нейтрофилов, активно участвующий в регуляции процессов воспаления. Считается, что пирин стимулирует выработку противовоспалительных медиаторов, позволяет контролировать хемотаксис, стабилизирует мембрану гранулоцитов. Нарушение структуры этого белка, имеющее место при семейной средиземноморской лихорадке, приводит к повышению выработки провоспалительных медиаторов в лейкоцитах, активации микротубулярного аппарата и спонтанной дегрануляции первичных гранул лейкоцитов, активации молекул адгезии и усиленному хемотаксису лейкоцитов, результатом чего является воспаление.
На сегодняшний день известно 8 типов мутаций в С-концевом участке гена пирина, при которых происходит точечная аминокислотная замена. Наиболее распространены три мутации, на долю которых приходится более 90% случаев семейной средиземноморской лихорадки: М680I (замена изолейцина на метионин), М694V (замена валина на метионин), V726А (замена аланина на валин). Все три мутации насчитывают 2000–2500 лет, поэтому их иногда называют «библейскими», поэтому имеют преимущественное распространение у представителей древних народов. Мутация М680I встречается в основном у армян, М694V и V726А — у всех этнических групп.

Семейная средиземноморская лихорадка. Клинические проявления.

Выделяют следующие разновидности семейной средиземноморской лихорадки, которые зависят от их локализации: Торакальная. Лихорадочная. Абдоминальная. Суставная.

Торакальный тип

Торакальный тип возникает у 20-40% пациентов, он сопровождается процессом воспаления плевры. Боль в грудной клетке чаще всего является односторонней. Она может быть настолько сильной , что пациент не может глубоко дышать. Жалобы больного могут принять за сухой плеврит, который самостоятельно проходит без какого-либо вмешательсва примерно через неделю.

 

Абдоминальный вариант

Вторым по частоте симптомом является абдоминальный болевой синдром (асептический перитонит), который встречается в 91% случаев, а изолированно — в 55%. Неожиданно появляется приступ сильных болей около пупка или по всему животу, они сопровождаются ригидностью брюшной стенки, рвотой, вздутием живота, тошнотой и угнетением перистальтики кишечника. Подобные проявления “острого” живота наводят на мысль о хирургической патологии. Больных оперируют по поводу острого аппендицита, перитонита, холецистита, кишечной непроходимости и др. Ошибочных операций можно было бы избежать, если бы всем пациентам назначали рентгенологическое обследование. Надо отметить, что боли в животе внезапно проходят через несколько дней.
Лихорадочный вид

Семейная средиземноморская лихорадка

Как это понятно из названия, пациента с семейной средиземноморской лихорадкой начинает лихорадить. Появляется необыкновенно сильный озноб, резко повышается температура до 39—41°. Лихорадка — наиболее частый и постоянный симптом, встречается в 96–100% случаев. Изначально, резкое повышение температуры принимают за ОРВИ, но антибиотики с температурой не справляются, а сама температура благополучно исчезает через несколько дней вместе с другими симптомами.

Суставной вариант

Семейная средиземноморская лихорадка

Проявляется в виде поражения суставов (35–80% случаев) в виде рецидивирующего синовита, а кроме того, моноартрита и артралгии. Иногда, это самый первый признак заболевания. Боль может появиться в суставе внезапно, конечность отекает, она гиперемирована. В том случае, когда артриты задерживаются, существует вероятность появления преходящего остеопороза. Суставной вариант – наиболее длительный из всех проявлений семейной средиземноморской лихорадки, боли в суставах могут сохраняться до месяца.

 

Семейная средиземноморская лихорадка. Причины.

Основная причина семейной средиземноморской лихорадки заключается в наследственном изменении обмена веществ, который иногда провоцирует большую проницаемость сосудов, развитие соединительных тканей, а также склонность к отечности. Болезнь длительное время может протекать бессимптомно, но под воздействием провоцирующих факторов переходит в острую стадию – формируется доброкачественная опухоль в отношении серозных тканях (они образуют наружные оболочки большинства органов и сосудов человека).

Боль – первый предвестник семейной средиземноморской лихорадки. Это происходит отложение белка – амилоида в тканях и органах, преимущественно в почках. Атака лихорадки длится несколько дней, а после бесследно проходит вплоть до следующего приступа. Между приступами проходит примерно три-семь дней.
Отложение вещества амилоида после каждого случая атаки вызывает за собой нарастающее угнетение почек. Хроническая почечная недостаточность впоследствии возникает у 25-40% больных.

Семейная средиземноморская лихорадка. Проявления болезни.

Впервые столкнувшись с проявлениями семейной средиземноморской лихорадки врачам очень сложно идентифицировать именно это состояние, но с течением времени периодичность симптомов, спады и падения обострений могут навести на мысль об этой редкой патологии. Первое, что нужно выделить – это лихорадка, она встречается почти в 100% обострений, внезапный скачок температуры выше 40 градусов должен насторожить врача. Острая боль из-за перитонита наблюдается в 95% случаев, таких пациентов наблюдают хирурги. В 80% случаев болезнь будет проявляться болью в суставах из-за развивающегося артрита. 60% больных испытывают проблемы с легкими: их поражают бронхиты и плевриты. 50% пациентов имеют смешанную форму проявления заболевания, она характеризуется спленомегалией (увеличением селезенки), поражением лимфоузлов и кожной сыпью. В отдельных случаях развивается асептический менингит.

Семейная средиземноморская лихорадка. Диагностика.

Диагноз ставится на основании клинической картины болезни и преимущественного заболевания людей определенных национальностей. При этом у детей и подростков она возникает довольно рано. Аналогичные заболевания происходят и у близких родственников. Кроме того, семейная средиземноморская лихорадка утихает на фоне беременности, частота проявлений и их интенсивность значительно снижаются.

В целом диагностика основывается на 5 пунктах.

Анамнез. Наибольшее значение имеют национальность пациента, наследственность (Семейная средиземноморская лихорадка у родителей или родственников; заболевания в семье, похожие на лихорадку), характерный анамнез жизни и заболевания пациента (частые «простуды» с лихорадкой, частые боли в животе и суставах, перенесенные оперативные вмешательства и пр.).

Клиническая картина. Приступы лихорадки с болевым синдромом, неэффективность антибиотиков и антипиретиков, хорошее самочувствие во внеприступный период.

Лабораторные данные. Лейкоцитоз с нейтрофиллезом, ускорение СОЭ, снижение активности миелопероксидазы нейтрофилов и повышение ее активности в крови в момент приступа; нормализация показателей вне приступа.

Генетическое исследование. Наиболее достоверный диагностический признак семейной средиземноморской лихорадки. Выявление гомозиготного носительства мутаций М680I, М694V, V726А делает диагноз периодической болезни 100%-ным. Однако здесь также возможны определенные трудности, когда при типичной клинике и анамнезе выявляется гетерозиготное носительство мутаций. Подобная ситуация может иметь место, когда в одной из аллелей гена пирина выявляется одна из вышеуказанных мутаций, а в другой — более редкая, не определяемая при стандартном типировании.

Эффект от терапии колхицином. Пробная терапия колхицином в качестве диагностического критерия необходима, когда нет возможности провести генетическое исследование или когда его результаты не дают полного подтверждения диагноза семейной средиземноморской лихорадки (гетерозиготные носители мутаций М680I, М694V, V726А или носители более редких мутаций). Наличие эффекта от терапии подтверждает диагноз.

При диагностировании семейной средиземноморской лихорадки надо исключить другие заболевания, протекающие с повторными обострениями: инфекционные (сепсис, бруцеллез, малярия и т. д.), аллергические [сенная лихорадка и астма, впервые описанная Бостокком как «периодическое заболевание глаз и грудной клетки», лекарственная лихорадка с крапивницей, лейкопенией и т. д.]; коллагенозы, ретикулезы, лейкозы и т. д.; неврогенную лихорадку — «лихорадочную неврастению»; условно-рефлекторные ознобы, вегетативную болезнь, вегетативный субфебрилитет и т. д.

Семейная средиземноморская лихорадка. Лечение.

«Колхицин» – (алкалоид трополонового ряда, основной представитель семейства колхициновых алкалоидов (гомоморфинанов)) – главный препарат в борьбе с этим необычным заболеванием. Его применяют длительно (до 5 лет и более) по 1—1,5 мг в сутки.
Обладает антимитотической активностью, угнетает лейко- и лимфопоэз, уменьшает утилизацию глюкозы фагоцитирующими и нефагоцитирующими лейкоцитами, стабилизирует мембраны лизосом нейтрофилов, препятствует образованию амилоидных фибрилл. Нарушает нейромышечную передачу, стимулирует функции ЖКТ, угнетает дыхательный центр, суживает сосуды и повышает АД, понижает температуру тела. За счет своего действия он предупреждает приступы семейной средиземноморской лихорадки.

Наиболее выраженный эффект от лечения препаратом «Колхицин» можно наблюдать при своевременной диагностике заболевания, а следовательно, своевременном назначении лечения.

Семейная средиземноморская лихорадка. Осложнения.

Семейная средиземноморская лихорадка – моногенное, рецессивно наследуемое, аутовоспалительное заболевание, характеризующееся возвратными приступами лихорадки и асептического полисерозита (перитонит, плеврит, синовит).

Основными осложнениями семейной средиземноморской лихорадки являются:

– системный амилоидоз, наиболее часто – амилоидоз почек, с развитием прогрессирующей хронической почечной недостаточности.

– спаечная болезнь, с развитием спаечной кишечной непроходимости, а также вторичного бесплодия.

– отставание физического и полового развития.

К развитию указанных тяжелых осложнений и инвалидизации приводит отсутствие лечения. Регулярное диспансерное наблюдение, совместно с непрерывным лечением, практически устраняют опасность развития у больных осложнений.

Амилоидоз.

Каждый приступ семейной средиземноморской лихорадки сопровождается образованием воспалительных белков. Белки в больших количествах попадают в кровь, и задача организма от них кровь очистить. Каждый последующий приступ делает эту задачу сложнее. Образование нерастворимого белка (амилоида) – неизбежный побочный продукт очистки. Образование и отложение в тканях амилоида приводит к развитию амилоидоза.

Под понятием «амилоидоз» правильней понимать целую группу заболеваний, так как согласно классификации, существует несколько типов этого опасного недуга. Особенно опасен амилоидоз почек, при котором жизнь больного находится под угрозой. При амилоидозе почек длительное время отмечается умеренная протеинурия. Затем развивается нефротический синдром.

Основными симптомами амилоидоза почек являются:
– наличие белка в моче;
– артериальная гипертония;
– отеки;
– хроническая почечная недостаточность.

Семейная средиземноморская лихорадка. Где лечиться в России.

В последние годы в России увеличивается частота обращений пациентов с характерными симптомами, скорее всего, это связано с усилением миграции населения и увеличением числа межэтнических браков. В учетом большой диаспоры армян в РФ, сопоставимой с населением Армении, можно ожидать, что в России приблизительно такое же количество больных семейной средиземноморской лихорадкой, как в Армении (около 17000 человек). .

В России на базе Научного центра Здоровья Детей г. Москва совместно с профильными лечебными учреждениями Армении разрабатывается  программа, направленная на  своевременное выявление и лечение детей с семейной средиземноморской лихорадкой.

 

Рассказ о болезни и жизни с ней пациентки с семейной средиземноморской лихорадкой.

 Мы живем в XXI веке. В наши дни даже рак – не приговор. Что уж говорить о лихорадке, каковой на самом деле и является периодика? Вам предстоит трудная борьба за свое здоровье – и за свою жизнь. Но упорство даст результат, главное не сдавайтесь. Ни секунды не сдавайтесь. И вы не только забудете о своей болезни как о страшном сне, но и защитите свое потомство от нее.

Если кто-то из ваших родственников в прошлом погиб от этого недуга, не примеряйте печальный опыт на себя. Развитие в лечении этой болезни за последние десять лет сильно прогрессировало.

 Что нужно знать родным больного:

1) Обычно вы узнаете, что больному плохо, потому что он кричит от боли. Но на это не всегда есть силы. Когда приступ достигает пика, слабеют речевые центры. ИНОГДА ОН НЕ МОЖЕТ ПОЗВАТЬ ВАС НА ПОМОЩЬ, ХОТЯ СПОСОБНОСТЬ ГОВОРИТЬ НЕ УТРАЧЕНА ПОЛНОСТЬЮ. Так что, если больной прилег, поинтересуйтесь самочувствием. Если он не кричит, это не значит, что ему не больно. Иногда боль не острая, а тяжелая, тупая. Она разлита по всему телу сразу. Да, да, болит ВЕЗДЕ и СРАЗУ, и на вопрос что с тобой, внятного ответа вы можете не услышать.

2) Характерные признаки, что начался приступ: больной подавлен, заторможен, иногда агрессивен, насколько позволяют силы. ЦВЕТ ЛИЦА сильно потемнел. Синева под глазами усилена. Больной как бы полупарализован. Потрогайте руки и ноги – они ледяные. Приставать с расспросами не всегда результативно – примите во внимание, что из-за сильной боли сознание больного в полутумане.

3) Что делать: срочно согревать. Шерстяные носки (даже в жару). Шаль под ребра – область солнечного сплетения – наша цель. Грелку в руки. Горячее питье. ВНИМАНИЕ: при жалобе на тошноту ни в коем случае не давать противорвотное. Напротив, нужно немедленно вызвать рвоту. За желудок не беспокойтесь – он тут не причем. Сильные сокращения желудка позволяет снять спазм зоны солнечного сплетения, она как бы каменеет во время приступа, и потому рвота – это серьезное облегчение для больного.

Часто родственники пытаются накормить больного обезболивающими. Отговаривать не буду – иногда это лучше, чем адские боли. Но просто запомните раз и навсегда: АНАЛЬГИН НЕ ПОМОГАЕТ. Он лишь немного облегчает боль, и то ненадолго. Сильные обезболивающие возравщают больного к жизни на время приступа, но со временем убивают нервную систему. Лучше всего большая доза аскофена или цитрамона, но не одна таблеточка, от которой толку как от пареной репы, а по две таблетки по мере необходимости в течение дня. ВНИМАНИЕ: при сильном приступе аскофен тоже не помогает, это актуально лишь при легкой форме, в самом начале развития приступа, когда больной в состоянии сам подняться, сесть-встать.

4) Не давите на больного. Приказной тон, ворчливость, придирки – самое худшее из всего, что вы можете ему дать, даже если вы уверены, что ваш резкий тон поможет ему собраться. Не поможет. Периодика нужно расслаблять и давать ему чувство безопасности, а не напряжения.

5) У вашего больного, скорее всего, ужасный характер. Но если вы будете подавлять его, он станет еще хуже. Панацея при таком недуге – выражение страхов и утешение, а не призывы к тому, чтобы больной собрался. Поймите, если человек всю жизнь терпит такие страдания, он уже на многое способен и обладает силой воли. Но для выздоровления он очень нуждается в расслаблении нервной системы. Научитесь быть тактичным и все свои претензии предъявляйте настойчиво, но без агрессии.

6) После того, как приступ прошел, человек полностью восстанавливается. Иногда это может случиться в течение одного дня. И даже нескольких часов. Больной вдруг преображается и резко приходит в себя. Эта внезапность исцеления часто вводит в заблуждение родных – они думают, что больной симулирует недуг. Это не так.

7) Запомните раз и навсегда, мы живем в ХХI веке. Это раньше периодику диагностировали тогда, когда больному уже отказывали почки. Современные методы диагностики и результаты изучения болезни позволяют поставить правильный диагноз на стадии, когда она еще не опаснее бронхита – даже без анализов (то есть в целом ничего хорошего, но полное исцеление реально). Так что прекратите паниковать, берите себя в руки и помогите родственнику лечиться.

 Если болеете вы сами:

1) Научитесь определять начало приступа. За день-два вы становитесь раздражительны, вас тревожат мрачные мысли, плохое настроение. Будьте внимательны к цвету лица и температуре конечностей. Если успеете купировать приступ на этой стадии, в этот раз все может обойтись.
Глоток-два коньяка (ни в коем случае не больше – станет хуже), приятное занятие, покой, и желательно сон. Если все это сделать вовремя, возможно, в этот раз вам не придется рыдать от неспособности самостоятельно дойти до ванной. Дамы! будьте внимательны к своему циклу!

2) Всякое мрачное настроение нужно немедленно остановить. Боритесь с подавленным состоянием, как можете. Но не вгоняйте его в себя, а выкидывайте. Рисование, танцы, иногда даже скандалы – не держите в себе агрессию, раздражительность. От битья посуды лучше отказаться))) Найдите мирный способ. Научитесь петь – смех смехом, а это помогает расслабить солнечное сплетение, что очень важно. Обратитесь к профессионалу, к психотерапевту. Фобии, подавленность, скрытая агрессия – вот вам официальный повод для обращения. По мере того, как вы избавитесь от иррациональных страхов, болезнь начнет таять и очень скоро вас покинет навсегда.

3) Если приступ уже начался – берите себя в руки и помогите себе сами. Попросите родных принести горячее питье – не крошечную чашечку, а огромную кружку чая. Включите хороший, добрый фильм. Повяжите под ребрами шерстяную шаль – поверьте, это сильно облегчит ваше состояние. А если успеть все сделать вовремя – вы успеете остановить приступ. Если не успели и приступ разыгрался, вам не хочется жить и все такое – помните, вы не умираете. Это пройдет. Пройдет бесследно через несколько часов. Ждите этого момента, и вам станет легче.

4) Не злитесь на родственников. Они правда иногда не понимают, почему вы три дня валяетесь на кровати, особенно, если вы не катаетесь по полу от боли. И поймите, что им тоже нелегко. Они хотят видеть вас бодрым, добрым и успешным человеком. А вы вдруг становитесь вялым, раздражительным и непонятно почему вдруг не в состоянии работать столько, сколько работаете в обычное время. И они часто считают вас симулянтом: не могут понять, как это вы пролежав три в постели вдруг встали и как ни в чем не бывало побежали по делам. Ситуация ужасная, но не безнадежная. Главное помните – это не враги. Это ваши родственники.

5) Чем скорее вы научитесь избегать состояния подавленности, тем быстрее забудете о боли под ребрами в частности и о периодике вообще. Первое время даже можно побыть агрессивным, но помните, что в идеале вам необходимо научиться:

а) выражать свои чувства в не оскорбительной для родных форме, но твердо и несгибаемо.
б) не обижаться –  чем скорее научитесь, тем целее будете.
в) не испытывать чувства вины за свои чувства и не позволять родным играть на нем.
г) не испытывать чувства вины за то, что имеете право быть собой, а не тем, что из вас лепит ваша любящая семья. Тем более, что вы скорее всего не желаете заниматься каннибализмом или торговать запрещенными препаратами, а хотите всего лишь одеваться не так, как принято в вашей семье. Мелочь, а очень важно для вашего выздоровления: быть собой. Не думайте, что это несерьезная рекомендация при серьезном заболевании.

5. Колхицин. Колхицин стал панацеей для многих. Со временем он останавливает приступы, и это прекрасно. Но он не лечит депрессивные состояния и фобии, которые лежат в основе расстройства, и они остаются миной замедленного действия, которая может рвануть в любой момент. Не смотря на пять лет приема колхицина. Вывод – колхицин колхицином, а работать нужно с первопричиной. То есть с фобиями и скрытой агрессией.

6. Анализы и “предрасположенность к периодической болезни”. Не смешите меня. Это давным-давно устарело. И всегда было бессмысленно. Ибо: наличие гена еще не означает, что болезнь разовьется. И – да, очень редко можно найти армянина без этого гена. Анализы одного и того же человека могут дать противоречивые результаты. Так что не тратьте время и нервы понапрасну. Хотя с другой стороны – иногда форма настолько легкая, что приступ длится недолго и не так больно. И тогда уж лучше знать и правильно, и быстро вылечиться, а то человек лечится годами от чего угодно, но только от своей настоящей болезни – конечно, периодика это же обязательно путевка на кладбище!!!! Не обязательно. Не путевка. И не на кладбище.

7 Смена климата. Спросите любого в Армении и он вам скажет, что смена климата лечит болезнь. Спросите любого знающего армянина, и он вам скажет что смена климата помогает на полгода. В чем истина? В том что помогает не сам переезд в другую климатическую зону. Помогает смена обстановки. И приступов не будут ровно столько времени, пока больного не будут подавлять как личность. Как только он попадет в ситуацию прессинга (кстати, столь популярную в добропорядочных армянских семьях), и приступов не избежать.

8 До Ованиссяна-Нерсисяна периодика описывалась так “непонятно что, которое возникает непонятно почему, и кончается иногда смертью, а иногда никому непонятным выздоровлением”. Ованисян описал в чем именно заключается расстройство, и выдвинул предположения, как это можно вылечить. К сожалению, работы профессора не нашли должного отклика в 60-годы – а сколько жизней можно было бы спасти! Но к счастью, Нерсисян вернул заслуженный интерес к его труду, и более того – достиг невероятных успехов в лечении, дополнил его многочисленными собственными разработками в работе с больными. Благодаря теории Ованисяна и многолетним клиническим исследованием Нерсисяна периодика перестала быть непонятно чем, а стала тем, чем была для армянских врачей 10 века – нарушением, которое можно вылечить.

9 Кто в группе риска. Думаете, армяне-евреи-арабы? хе-хе-хе… В группе риска все, чьи бабушки и дедушки пережили гуманитарную катастрофу, конкретнее, ситуацию при которой гибло большое количество народа сразу. В особой группе риска – представители семей, в которых не принято обсуждать пережитое горе, а говорится только обо всем светлом и хорошем. Замалчивание коллективного стресса не приводит ни к чему хорошему.

10 О том, с чего мы начали. Периодика не приговор. Все в ваших руках.