Диагностика болезни Фабри вызывает трудности, потому что это заболевание встречается редко и проявляется разнообразными клиническими симптомами, которые могут развиваться в разном возрасте и прогрессировать с различной скоростью (см. признаки и симптомы). Поэтому перед установлением и подтверждением диагноза пациента часто консультируют у специалистов в различных клинических областях. (* 1; 2) Пациентам первоначально могут устанавливаться различные диагнозы, например, ревматических болезней (артрит, фибромиалгия), нейропсихологических нарушений, болезни Меньера или болезни Рейно. (* 1)

Подсчитано, что задержка между началом симптомов и установлением окончательного диагноза составляет, в среднем, 12 лет, как у мужчин, так и у женщин, и к этому времени выраженность симптомов может быть уже значительной. (* 2) Поскольку кардиоваскулярные и почечные осложнения болезни Фабри могут угрожать жизни, важно, чтобы правильный диагноз устанавливался как можно раньше, позволяя своевременно начать соответствующее лечение.

Медицинские работники должны заподозрить болезнь Фабри в том случае, если у пациента обнаруживается любая комбинация двух или большего числа клинических проявлений, которые указаны в таблице ниже. (* 3)

Диагностически значимые клинические проявления болезни Фабри

Поражение органов/систем Симптом
ЦНС Криптогенный инсульт или транзиторные ишемические атаки
Нейропатическая боль в руках или ногах, провоцируемая сопутствующими заболеваниями, повышением температуры тела, физическими упражнениями, эмоциональными перегрузками или жарой
Сердечно-сосудистая система Гипертрофическая кардиомиопатия с выраженным нарушением диастолической функции
Почки Прогрессирующая почечная недостаточность.
Стойкая протеинурия «неясной этиологии»
ЖКТ Повторяющаяся боль в животе.
Тошнота, диарея, тенезмы
Прочее Случаи инсульта, заболеваний почек, кардиомиопатии в семье, соответствующие типу наследованию, сцепленному с Х-хромосомой.
Симптомы преобладают у мужчин, но возможны и у женщин

Гендерные различия

У женщин симптомы как правило начинаются на шесть лет позже, чем у мужчин. (* 2) Учитывая тот факт, что задержка между началом симптомов и установлением диагноза составляет около 12 лет, у женщин болезнь Фабри диагностируется в более старшем возрасте, чем у мужчин. Если лечение болезни Фабри не проводится, то ожидаемая продолжительность жизни снижается на 20 лет у мужчин (с 70 до 50 лет) и на 15 лет у женщин (с 85 до 70 лет). (* 3; 4)

Возраст появления симптомов и установления диагноза у мужчин и женщин (n=815). (* 2) **p=0,0045 в сравнении с мужчинами.

Суррогатные маркеры

Болезнь Фабри – это сцепленная с Х-хромосомой лизосомная болезнь накопления, возникающая вследствие дефицита активности лизосомной гидролазы – α-галактозидазы А. Это приводит к накоплению гликосфинголипидных субстратов в лизосомах эндотелиальных, перителиальных и гладкомышечных клеток сосудов, а также в клетках почечного эпителия, клетках миокарда и клетках вегетативной нервной системы. Накапливающиеся гликосфинголипиды, такие как глоботриаозилцерамид (Gb3), (* 11) содержит концевые α-галактозильные структуры. Патогенез болезни Фабри изучен не полностью, и до последнего времени считалось, что клинические проявления и повреждение клеток являются прямым следствием накопления Gb3. (* 12) Однако корреляции между снижением уровней Gb3 и тяжестью болезни или эффективностью ФЗТ отсутствовали. ( * 13; 14) К настоящему времени надежный маркер, который бы отражал степень тяжести и прогрессирование болезни, не найден. Считается, что определение уровня Gb3 в моче дает более надежные результаты, чем измерение уровня Gb3 в плазме. (* 8)

Диагностика болезни у мужчин

  • Всегда, если это возможно, должен проводиться анализ родословной. (* 6; 9) Часто бывает полезным попросить пациентов составить свое генеалогическое древо и использовать его в диагностике. Выявление болезни Фабри у одного пациента в семье может помочь диагностике болезни у других членов этой семьи.
  • У мужчин исследование α-галактозидазы А в крови может выявить низкий уровень или отсутствие этого фермента. (* 1; 6; 9)
  • Для подтверждения диагноза может быть проведен анализ ДНК. (* 6)

Диагностика болезни у женщин

  • Также необходимо провести анализ родословной. (* 6; 9)
  • Диагностировать болезнь Фабри у женщин сложнее, поскольку у них уровень α-галактозидазы A в крови может оставаться в пределах нормы, что обусловлено несимметричной инактивацией X-хромосомы. (* 1; 6; 7) Поэтому только на основании определения уровня фермента установить несомненный диагноз не представляется возможным, и, следовательно, исходя из результатов анализа фермента исключить у женщин болезнь Фабри нельзя.
  • Однозначный диагноз у женщин может быть установлен на основании анализа ДНК. (* 6)
Вид анализа Мужчины Женщины
Уровень α-галактозидазы A в крови Низкий или отсутствует Может быть в пределах нормы
Определение Gb3 (в моче или в биоптате ткани) Индикаторный, но не окончательный Индикаторный, но не окончательный
Анализ ДНК Подтверждающий Подтверждающий

Пренатальная диагностика

Пренатальную диагностику можно осуществлять посредством измерения уровня α-галактозидазы A в тканях плода. (* 10) Это может быть необходимо в том случае, если мать плода является гетерозиготной в отношении болезни Фабри или если существует подозрение на этот тип наследования.

Направление пациентов

Пациенты с подозрением на болезнь Фабри должны направляться в специализированные центры, где имеется опыт в лечении лизосомных болезней накопления. В России пациентов следует направлять в один из следующих центров для подтверждения диагноза и соответствующего лечения и наблюдения, в отсутствие иных специализирующихся центров на момент лечения болезни.

Гематологический научный центр накопления МЗ РФ. Отделение орфанных заболеваний.

125167, Россия, Москва, Ново-Зыковский пр. д. 4A.
Cайт: www.blood.ru
Адрес электронной почты: blood-info@yandex.ru
Телефон: +7 (495) 612-21-23

Научный центр здоровья детей РАМН.

119991, Россия, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.
Сайт: www.nczd.ru
Адрес электронной почты: info@nczd.ru
Телефон: +7 (495) 967-14-20

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ. Клиника факультетской терапии.

197022, Россия, Санкт-Петербург,  ул. Льва Толстого 6/8.
Сайт: www.spb-gmu.ru
Адрес электронной почты: eshlyakhto@spmu.rssi.ru
Телефон: +7 (812) 499-71-86

Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева.

119021, Россия, Москва, улица Россолимо, д. 11, стр. 4, 5. Отделение неврологии, кафедра неврологии и медицинской генетики.
Сайт: http://1msmukliniki.ru/hospitals/detail.php? id=47
Адрес электронной почты: knvpb@mma.ru
Телефон: +7 (499) 248-47-21

ГБУЗ НО «Нижегородская Областная Клиническая больница им Н.А. Семашко».

603126, г. Нижний Новгород, Нижегородский р-н, ул. Родионова, 190.
Сайт: http://www.semashko.nnov.ru
Адрес электронной почты: official@semashko.nnov.ru
Телефон: +7 (831) 432-88-03

Медико-генетический научный центр РАМН. 115478, Москва, ул. Москворечье, 1. Лаборатория наследственных болезней обмена веществ.

Сайт: www.med-gen.ru & www.labnbo.narod.ru
Адрес электронной почты: labnbo@yandex.ru
Телефон: +7 (499) 324-20-04

Литература:

  1. Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. European Journal of Clinical Investigation 2004; 34: 236-242.
  2. Beck M. Demographics of FOS — the Fabry Outcome Survey. In: Mehta A, et al (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006; стр. 155-161.
  3. Clarke, J. T. R. Narrative review: Fabry disease. Ann. Intern. Med. 146: 425-433, 2007.
  4. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. Journal of Medical Genetics 2001; 38: 750-760.
  5. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. Journal of Medical Genetics 2001; 38: 769-775.
  6. Barbey F, Hayoz D, Widmer U, Burnier M. Efficacy of enzyme replacement therapy in Fabry disease. Current Medicinal Chemistry — Cardiovascular and Hematological Agents 2004; 2: 277-286.
  7. Gupta S, Ries M, Kotsopoulos S, Schiffmann R. The relationship of vascular glycolipid storage to clinical manifestations of Fabry disease. Medicine 2005; 84: 261-268.
  8. Mills K, Morris P, Lee P, Vellodi A, Waldek S, Young E, et al. Measurement of urinary CDH and CTH by tandem mass spectrometry in patients hemizygous and heterozygous for Fabry disease. Journal of Inherited Metabolic Disease 2005; 28: 35-48.
  9. Brady RO, Schiffmann R. Clinical features of and recent advances in therapy for Fabry disease. Journal of the American Medical Association 2000; 284: 2771-2775.
  10. Winchester B, Young E. Biochemical and genetic diagnosis of Fabry disease. В: Mehta A, et al (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006; стр. 169-181.
  11. Aerts JM, Kallemeijn WW, Wegdam W, et al. Biomarkers in the diagnosis of lysosomal storage disorders: proteins, lipids, and inhibodies. J Inherit Metab Dis. 2011;34:605–19.
  12. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Fabry disease. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001; 3733–74.
  13. Vedder AC, Linthorst GE, van Breemen MJ, et al. The Dutch Fabry cohort: diversity of clinical manifestations and Gb3 levels. J Inherit Metab Dis. 2007; 30:68–78.
  14. Whitfield PD, Calvin J, Hogg S, et al. Monitoring enzyme replacement therapy in Fabry disease—role of urine globotriaosylceramide. J Inherit Metab Dis. 2005; 28(1):21-33.