О важности генетических исследований для эффективного лечения редких заболеваний и развитии ранней профилактики наследственных патологий — Валентина Ларионова, д.м.н., врач-генетик Института экспериментальной медицины, Президент Ассоциации специалистов в области молекулярной медицины, лабораторной и медицинской генетики имени Е.И. Шварца, профессор кафедры медицинской генетики СЗГМУ им. И.И. Мечникова, директор направления по редким и наследственным заболеваниям в EPMA от России.
— Расскажите о результатах в профессиональном плане за последние годы. Чем по-настоящему гордитесь из того, что сделали?
— В профессиональном плане мы добились немалых хороших результатов. Во-первых, мы смогли принять всех обратившихся в Клинику ИЭМ взрослых пациентов с редкими заболеваниями. Провели федеральные консилиумы совместно с экспертами из различных учреждений страны с целью назначения пациентам с орфанными заболеваниями лекарственных препаратов, которые необходимы для осуществления патогенетической терапии. Некоторые лекарственные препараты мы назначили впервые в своей практике. Так, например, в неврологическом отделении нашей клиники мы впервые взрослому пациенту с мышечной дистрофией Дюшенна назначили новый лекарственный препарат. У этого пациента выявлена делеция в гене дистрофина, и в соответствии с молекулярной основой развития патологии у него основной терапевтической стратегией является выбор препарата механизм действия которого основан на пропуске 53 экзона.
Также у нас возникает необходимость применить новые препараты для пациентов с подтвержденной мутацией гена дистрофина (DMD), подходящих для лечения препаратами, в основе действия которых лежит пропуск экзона 45. Сегодня рассматриваются эти решения, потому что такие пациенты есть, и они также должны соответствующим образом получать плановое лечение! Мое четкое убеждение, что к каждому пациенту с наследственными заболеваниями при определении диагноза и выбора тактики лечения должен применяться персонализированный подход, основанный на знании и понимании молекулярных и метаболических основ того заболевания, которым он страдает.
Хочется также отметить, что в нашей клинике мы использовали новый препарат для лечения классической фенилкетонурии у взрослой пациентки. Этот препарат показан для патогенетической терапии классической ФКУ и представляет собой бактериальный фермент, который расщепляет фенилаланин на метаболиты, а они не являются в конечной итоге токсичными для организма. Но это непростой опыт. С одной стороны, это терапевтический прорыв и позволяет у пациентов с ФКУ добиться более низких уровней фенилаланина и снизить риск осложнений. С другой стороны, трудно этот путь проходить впервые. Нужно учитывать много факторов, которые могут прямо или косвенно повлиять на эффективность и переносимость препарата. Здесь нет мелочей. Каждая деталь анамнеза важна. И важно работать с пациентами и коллегами в единой команде.
Я укрепилась во мнении, которое разделяла практически всегда, особенно на протяжении последних лет. Самое главное – это скоординированная работа профессионального медицинского сообщества. Когда необходимо обсудить ситуацию пациента, то это должно происходить мгновенно. Мы можем и должны быстро обмениваться данными, понимать как лучше больного маршрутизировать. Поэтому ничего важнее работы в команде нет.
Самое сложное и самая большая проблемная зона для медицинского сообщества в лечении орфанных заболеваний, когда у пациента происходит поражение многих органов и систем организма. Таких заболеваний много, и не всегда они проявляются с рождения. Кроме того, есть группы орфанных заболеваний, при которых не страдает интеллект. Но несомненно то, что практически всегда затрагивается психика. В связи с этим в обязательном порядке необходимо привлекать клинических психологов и врачей-психиатров для совместной работы в мультидисциплинарной команде специалистов по лечению пациента. Ведь вопросы лечения редких пациентов не ограничиваются только назначением патогенетической терапии основного заболевания. Важно сохранять психическое здоровье пациента. Более здоровая психика хорошо помогает пациенту контролировать болезнь, и как правило, усиливает действие лекарственных средств, направленных на коррекцию симптомов. Это очень важно! Радует, что специалисты по психиатрии активно включаются в лечебно-диагностический процесс пациентов с редкими заболеваниями. Они отмечают, что благодаря молекулярно-генетическому тестированию и расширению списка доступных в РФ лабораторных исследований метаболитов нейротрансмиттеров и лекарственных средств, а также других молекул, у них впервые появилась доказательная база для диагностики конкретных, в том числе редких заболеваний, для которых разрабатывается специальное лечение. Появилась возможность персонализированного подбора препаратов для лечения депрессии и других психических заболеваний с учетом результатов фармакогенетических тестов.
Также важно, чтобы организаторы здравоохранения были нацелены на то, чтобы помогать пациентам с орфанными заболеваниями. Известно, что дороже лечить и оказывать паллиативную помощь пациенту на поздних стадиях заболевания, когда патогенетическая терапия не эффективна, нежели выявить больного человека на досимптоматической стадии и как можно раньше назначить необходимое лечение.
—Расскажите о своем профессиональном пути? Как пришли в науку и молекулярную медицину?
— У меня получился сложный профессиональный путь. Общее образование я получила не в столичной школе, а в Краснодарском крае. Моей семье приходилось периодически мигрировать по стране в зависимости от задач, которые ставило государство перед моим отцом. Поступать в медицинский институт я приехала в Ленинград. В первый год не поступила на лечебный факультет, поэтому год пришлось работать санитаркой в онкологической больнице г. Ленинграда. В этот момент мне только исполнилось 17 лет. Я прошла очень жесткую школу жизни. Для меня это морально было самое тяжелейшее время. На моих глазах умирали тяжелые пациенты. Я работала в малой операционной и перевязочной при отделении ЛОР-онкологии. Переживая драматические моменты, для себя сделала вывод, что никогда не буду онкологом и хирургом, но хочу остаться в медицинской профессии. В итоге я поступила в Ленинградский медицинский педиатрический институт (ЛПМИ), решив стать детским доктором. Мне повезло. Я училась на кафедре детских болезней, которой руководил великий профессор Игорь Михайлович Воронцов. Мой учитель вместе с Александром Александровичем Барановым были инициаторами и основными организаторами Союза педиатров России. Нельзя не вспомнить, что именно Игорь Михайлович — мой учитель — и зародил тогда во вне интерес к генетическим заболеваниям. Он уже тогда думал как создать систему их раннего выявления путем проведения профилактических осмотров детей. Думала, что буду заниматься лечением детей, которые будут всегда выздоравливать, а столкнулась в итоге с пациентами, имеющими тяжелые прогрессирующие наследственные заболевания. На тот момент не было технологий, позволяющих правильно поставить диагноз в большинстве случаев, изучать эти заболевания и разрабатывать эффективные лекарства. Сегодня существующая генная терапия СМА 5q вообще показалась бы научной фантастикой… При чем доступная, при поддержке государства.
Я понимала на тот момент, что нужно учиться глубже понимать природу генетических болезней. И без знания основ молекулярной биологии и медицинской генетики дальше идти нельзя… Мне повезло. В это время в ЛПМИ работал Евгений Иосифович Шварц — выдающийся ученый, потрясающий педагог и один из основоположников молекулярной медицины в нашей стране. Он был выпускником нашего института и организовал в нем одну из первых кафедр медицинской генетики в СССР. Еще в институте на последнем курсе мне посчастливилось послушать его изумительные лекции по молекулярным основам наследственных болезней, в том числе и обменных. Тогда, в 1990 году, впервые я услышала термин «секвенирование».
Поскольку была возможность освоить молекулярный метод, то я в 1993 году прошла первый в стране курс по ДНК-диагностике наследственных болезней, который организовал Е.И. Шварц на базе кафедры медицинской генетики ЛПМИ и Петербургского института ядерной физики им. Константинова, поскольку руководил в нем лабораторией. Хочу отметить, что создание такого курса — это пример прекрасного межведомственного сотрудничества учреждения РАН и Минздрава РФ.
Будучи в клинической ординатуре по педиатрии, я понимала, что все болезни протекают по-разному, и мне хотелось узнать, в чем разница между пациентами. Это стало для меня профессиональным вызовом и научным интересом. Причем Евгений Иосифович умел наладить тесное и плодотворное сотрудничество между самыми различными специалистами: меня окружали химики, биофизики, биологи… Таким образом, мое становление как научного работника неотрывно связано с именем Евгения Иосифовича. Много лет я работала рядом с ним в различных областях молекулярной генетики человека и получила бесценный пример научного горения.
В такой серьезной команде, все, кто со мной работал стали ведущими учеными. Кто остался в России — это Софья Николаевна Пчелина, руководитель отдела молекулярно-генетических и нанобиологических технологий Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова; Ольга Владимировна Сироткина, профессор кафедры клинической лабораторной диагностики и генетики НМИЦ им. Алмазова, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека Петербургского института ядерной физики им. Константинова НИЦ «Курчатовский институт» и другие.
Все, кто уехал из страны, тоже достигли больших профессиональных результатов. Евгений Иосифович умел подбирать людей. Конечно, нас окружала жесткая среда, не каждый мог в ней удержаться, но все кто это сделал — достигли определенных успехов в профессиональной деятельности.
Помимо научной работы, я также веду активную практическую и педагогическую деятельность, направленную на совершенствование подготовки в области медицинской генетики и молекулярной медицины врачей различных специальностей, главным образом педиатров.
Как мне удается все совмещать? По-разному… Когда-то в моей жизни доминировала научная деятельность, которой я плотно занималась более 12 лет, осуществляя научное руководство созданной лабораторией молекулярной диагностики. И вместе с этим параллельно вела практическую деятельность и организовала стационар «Одного дня» для детей с редкими наследственными заболеваниями». Когда я ушла из СПбГПМУ, то он перестал существовать. Очень многое, к сожалению, определяет личность. Сейчас университетом руководит Дмитрий Олегович Иванов, д.м.н., профессор, прекрасный врач-неонатолог. Мы много раз с ним обсуждали, как нам возобновить работу стационара «Одного дня», тем более что подготовка кадров уже состоялась, много молодых и талантливых врачей-генетиков есть в нашей стране, также есть технологии и базы, чтобы это все продолжить.
Часть моей профессиональной жизни сейчас занимает и общественная деятельность, связанная с медицинским просвещением населения. Я записываю лекции, выступаю в качестве спикера в СМИ, работаю со школьниками — мы с ними начали серьезный проект «Я и моя семья». Понимаете, я закончила институт в 1990 году, тогда кафедры организации здравоохранения были во всех медицинских вузах. Они вели огромную санпросвет-работу. Это, к сожалению, было утрачено – значит, нужно восстанавливать или создавать в новом формате. Это важная работа – общество надо готовить, люди должны знать, что репродуктивные технологии позволяют даже семье, в которой есть наследственные заболевания, родить здорового ребенка. Задача человека — заботиться о своем здоровье, а государства — вкладывать в это ресурсы. Развитие первичной профилактики наследственных заболеваний без системных решений на уровне государства практически невозможно.
— С какими редкими заболеваниями вы сталкиваетесь в своей работе?
— С 1992 года я начала заниматься наследственными заболеваниями. Естественно, я сталкиваюсь в своей практике с большим их количеством хотя бы только потому, что у меня много учеников, и когда у них возникают затруднения, они обращаются к своему учителю. Это естественно. Поскольку перечень редких заболеваний обширный, меня привлекают на разных этапах диагностики. Так формируется опыт. Справедливости ради нужно отметить, что когда у меня возникают затруднения, то я также обращаюсь к своим ученикам. Я ими горжусь! Они состоялись как высококвалифицированные и даже уникальные специалисты в различных отраслях клинической медицины. Михаил Михайлович Костик, например, является выдающимся детским ревматологом и помогает коллегам из всех регионов России разбираться с очень сложными пациентами.
— На ваш взгляд, все ли пациенты с редким заболеванием могут получить точный диагноз и своевременное лечение? Если нет, какие барьеры стоят на пути к этому?
— Начнем с того — мы рады, что создан государственный фонд «Круг добра». Его создание является огромным прорывом с точки зрения доступности инновационных препаратов для лечения многих курабельных наследственных заболеваний. Но, к сожалению, его поддержка ограничена возрастом больного. Мы понимаем, что нам когда-то нужно будет каждого ребенка, получающего патогенетическое лечение по жизненным показаниям передавать на лечение во взрослую сеть. Но! Когда мы передаем пациента во взрослую сеть, мы же понимаем, что откуда-то лекарство нужно взять… Поэтому решение данной ситуации мне видится очень конкретным — в федерализации лекарственного обеспечения пациентов. Конечно, мое глубокое убеждение, что все препараты должны назначаться через федеральный канал при федеральной поддержке. Я также считаю, что семьи, которые уже имеют больных детей с наследственными заболеваниями должны находиться под наблюдением в медико-генетических центрах. Сегодня существуют молекулярно-генетические и репродуктивные технологии, которые позволяют этим семьям иметь здоровых детей. Нужна государственная поддержка первичной профилактики наследственных заболеваний в конкретных семьях. Ну не должно быть в одной семье трех больных детей с болезнью Гоше или пять детей с болезнью Фабри! В РФ есть все необходимое для того, чтобы этого не было.
Кроме того, расширяется список курабельных заболеваний и появляется все больше больных, которых нужно обеспечить лекарственными препаратами по жизненным показаниям на постоянной основе. Бюджет любой самой развитой страны не выдержит. Выступая несколько лет назад на одном из Экономических Форумов в Санкт-Петербурге я сравнила эффект от финансовой нагрузки лечения наследственных заболеваний с «орфанной бомбой», заложенной под экономическую систему любой страны. Так как по мере выявления этих больных и расширения спектра нозологий, мы в любом случае столкнемся с дефицитом бюджета – с этим столкнется любая страна. Поэтому вижу единственный достойный выход в развитии и внедрении первичной профилактики наследственных заболеваний. Для этого необходимо просвещать население, чтобы люди понимали, что такая возможность есть и использовали свой репродуктивный потенциал для рождения здоровых детей. Важно, чтобы люди, вступающие в брак и планирующие рождение ребенка знали, что на добровольной основе можно выполнить молекулярно-генетическое тестирование с целью выявления носительства патогенных генетических вариантов, которые являются причиной наследственных заболеваний. Важно отметить, что результаты этих тестов должны быть оценены врачом-генетиком.
Дальнейшее медико-генетическое консультирование семьи и комплекс необходимых мероприятий, например, преимплантационная генетическая диагностика (Pre-implantation Genetic Diagnosis — PGD), смогут серьезно сократить число наследственных заболеваний. Если есть возможность не допустить рождения ребенка с патологией, то лучше так и сделать. Тогда государственные деньги нужно потратить на другое – на молекулярную эпидемиологию, на исследования распространенности определенных мутаций в разных популяциях и регионах страны, на борьбу с онкологическими заболеваниями и поиск новых лекарств.
Известно, что у каждого человека в норме в геноме присутствуют изменения — патогенные генетические варианты (мутации), которые не проявляются клинически у носителя, а могут стать причиной орфанных заболеваний у наших детей. Кроме того, мутации могут возникать De novo на этапе эмбрионального развития. Никто и никогда не убережет человечество от возможных генетических заболеваний, мы никогда от них не избавимся. Я бы хотела только, чтобы как можно меньше рождалось людей с наследственными заболеваниями. Тем более, что подавляющее их количество пока не лечится! Для этого у нас в РФ есть все необходимые специалисты и технологии. Я уверена, что в этом направлении будет прорыв. Но нужна государственная поддержка и координированная работа многих ведомств и учреждений, направленная на просвещение населения, подготовку специалистов, внедрение и развитие молекулярно-генетических технологий.
— Какие вызовы сейчас стоят перед медицинской генетикой в России? Какие ресурсы для этого необходимы?
— Во-первых, следует улучшить раннюю диагностику орфанных заболеваний, для которых лечение уже разработано. Для этого нужно готовить врачей первичного звена, чтобы они могли по клиническим проявлениям на профилактических осмотрах, при обращении к ним пациентов с определенными жалобами заподозрить наследственные заболевания. Только ранняя диагностика и своевременное лечение может способствовать расширению терапевтического и реабилитационного потенциала пациента. Генетические заболевания встречаются в практике врача любой специализации, необходимо готовить врачей к умению выявить орфанную патологию и направить пациента в медико-генетическую консультацию. В настоящее время далеко не все пациенты имеют диагноз и, соответственно, даже при наличии эффективной терапии не могут получить лечение.
Во-вторых, перед нашими компаниями стоят конкретные вызовы: нужно освоить производство новых препаратов с новыми механизмами действия. Мы должны уметь делать антисмысловые олигонуклеотидные препараты, например. В стране есть много фармацевтических площадок, где мы можем производить отечественные лекарственные препараты и это тоже существенно облегчит состояние пациентов. К тому же, у нас много препаратов, которые дублируются, а по другим нозологиям их вовсе нет. Выпуск новых препаратов на себя может взять та фарма, которая имеет нужные технологии, а государству необходимо знать историю и точки роста каждой компании, состав специалистов и т.д. Если, например, в компании нет специалистов-протеомщиков, то о каких успехах в создании белковых продуктов может идти речь? Я уверена, что не должно быть хаотичной конкуренции и монополизации, процесс должен быть четко спланирован и спрогнозирован государством. А у нас это пока похоже на «многоголового дракона», где все головы крутятся в разных направлениях, и все они не садятся, образно говоря, «за общий стол переговоров». На самом деле, мы уже не можем такого себе позволить. Необходим Координационный центр внедрения новых технологий в практическое здравоохранение. Должна быть одна голова!
Приведу пример. В советские годы, благодаря труду и таланту профессора Е.И. Шварца и потрясающему человеку — В.П. Алферову, ректору ЛПМИ — было создано междисциплинарное, межведомственное подразделение на базе Института ядерной физики и Педиатрического медицинского института — Первый центр молекулярной медицины в нашей стране. Представьте себе какая была мощная сила в таких структурах на закате СССР: Академия наук, Академия медицинских наук, министерство здравоохранения совместно создают новый уникальный проект, который великолепно работает. В Центре молекулярной медицины были проведены исследования, заложившие основу для всех отраслей современной молекулярной медицины нашей страны. Таких, например, как молекулярная кардиология, молекулярная педиатрия, фармакогенетика и других. Тогда оперативно принимались межведомственные решения. Теперь таких в сфере здравоохранения практически нет. Кроме того, межведомственные различия затрудняют повышение квалификации врачей, которые трудятся в учреждениях этих ведомств.
— Что хорошо, а что необходимо улучшить на ваш взгляд в медико-генетической службе России?
— Вы знаете, еще несколько лет назад к генетикам приходили пары, у которых уже родился больной ребенок и которым теперь нужно было разбираться, как сделать так, чтобы второй был здоровым. Сейчас приходит все больше пар, которые планируют первую беременность и просто хотят убедиться, что они не являются носителями патогенных генетических вариантов в одних и тех же генах, и у будущего ребенка не будет конкретного наследственного заболевания. Такой подход — это очень здорово. И его нужно поддерживать и создавать условия для его реализации.
От того, что у будущих родителей могут быть выявлены мутации в одном и том же гене никто не застрахован. Да, конечно, вероятность того, что это произойдет, невысока, но, в конце концов, если все же риск рождения больного ребенка есть, то возможно предотвратить рождение ребенка с конкретной наследственной патологией.
Такой подход требует расширения медико-генетической службы в России. Генетический тест без грамотной интерпретации генетика — это не польза, а вред. Для этого необходимо развивать региональные и межрегиональные медико-генетические и орфанные центры, которые бы имели качественные диагностические и лечебные возможности, были интегрированы с университетскими клиниками и научными учреждениями в этих регионах. Безусловно, требуется объединение информации о пациентах, формирование Государственного регистра больных с орфанной патологией, контроль качества диагностических систем на Федеральном уровне. Но нельзя допускать тотальной централизации. Это абсолютно неправильно. У нас огромная страна, у нас талантливые специалисты, нам нужно готовить генетиков в женские консультации, семейные центры в различные регионы страны. Генетики-офтальмологи, пульмонологи, гематологи и др. работают в федеральных центрах, их надо подготовить, чтобы они активно коммуницировали с коллегами из регионов.
Сегодня на медицинскую генетику возлагают большие надежды, в том числе связанные с появлением новых диагностических технологий и эффективных препаратов, которые позволят совершить прорыв в лечении множества болезней. Но я хочу подчеркнуть, что в настоящее время речь идет об успехах генетики в лечении наследственных, онкологических, инфекционных и иммунопатологических болезней. Когда молекулярно-генетические исследования были внедрены в онкологическую терапию больных — это стало настоящим прорывом. Они стали золотым стандартом для выбора терапии при многих видах онкозаболеваний. Они позволяют дифференцировать разные виды рака одного и того же органа и, соответственно, врач получает возможность подбирать лекарство прицельно, использовать именно тот препарат, который нужен пациенту.
Второе. Развитие медико-генетических лабораторий и консультаций необходимо, особенно в регионах. Надо выделять ставки на генетиков-консультантов, расширять информационную базу, а данные должны передаваться в федеральный центр. Это мое глубокое убеждение! Иначе будет как в поговорке: «Откусишь больше, чем сможешь проглотить — подавишься или придется выплюнуть».
Все, что я сейчас вижу, то медико-генетическая служба РФ, несмотря на наличие всех необходимых технологий переживает не лучшие времена. Даже в СССР, когда в какое-то время генетику считали лженаукой, при Е.И. Чазове, руководителе знаменитого 4-го Главного управления при Минздраве СССР , открылось очень много кафедр медицинской генетики, в том числе и которой руководил Е.И. Шварц, были развиты медико-генетические центры. Медико-генетическая служба работала правильно. К этой модели надо вернуться, усилив ее информационной составляющей, увеличить количество ставок, снабдить врачей-генетиков мощными информационно- аналитическими системами и материально-технической базой. И, наконец, сломать все препоны на пути регистрации необходимого оборудования и реактивов для молекулярно-генетического тестирования.
— Какие еще заболевания, по вашему мнению, должны быть включены в программу неонатального скрининга?
— Безусловно, скрининг на генетические заболевания новорожденных необходимо расширять. Это наша обязанность как социально ориентированного государства.
Я считаю, что список заболеваний может быть расширен при использовании молекулярных технологий для неонатального скрининга. Список 36 нозологий может дополнить, например, муковисцидоз. Генетический анализ важен не только для ранней диагностики этого заболевания, но и выбора метода лечения и подбора индивидуальной терапии. В качестве заболевания-кандидата на неонатальный скрининг я бы рассмотривала несиндромальную нейросенсорную тугоухость. Возможно, что с удешевлением технологии секвенирования можно будет у всех новорожденных сделать более расширенный генетический тест, позволяющий на доклиническом уровне выявить возможные курабельные наследственные заболевания…
— Отличается ли оказание помощи пациентам с редкими заболеваниями у нас в стране и за рубежом?
— У коллег мне нравится консолидация профессионального медицинского сообщества. Что меня удивило, а я внимательно изучала структуры медицинских профессиональных сообществ в разных странах, они поддерживают кадровый ресурс.
Ну и, конечно, во многих странах есть такие специалисты как генетики-консультанты. Нам еще предстоит решить вопрос с подготовкой таких специалистов.
— Какими принципами вы руководствуйтесь в работе?
— Только коллегиальный принцип. Я считаю, что «один в поле не воин».
— Дайте совет пациентам с редкими заболеваниями и их близким. Что пожелаете коллегам?
— Пациентам скажу простую вещь: «Стучите и вам откроют…», а коллегам: «Давайте держаться вместе»
