Государственная программа Российской Федерации «Развитие здравоохранения»,
утвержденная постановлением Правительства Российской Федерации от 26 декабря 2017 г. N 1640 «Об утверждении государственной программы Российской
Федерации «Развитие здравоохранения» (с изменениями, утвержденными Постановлением Правительства РФ от 18 августа 2018 г. N 970 «О внесении изменений
в некоторые акты Правительства Российской Федерации»)
Эксперт
Назаренко Людмила Павловна, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач РФ, заместитель директора по научной и лечебной работе НИИ медицинской генетики
Томского НИМЦ, руководитель лаборатории наследственной патологии.
Аннотация
Настоящая медицинская технология «Применение персонализированных технологий для оптимизации лечения пациентов с незавершенным
остеогенезом» разработана для оптимизации лечения больных с незавершенным остеогенезом (НО) с использованием препарата группы бисфосфонатов (Памидронат) в т.ч. у пациентов детского возраста. На фоне проводимого лечения отмечается улучшение состояния пациентов: прекращение
или выраженное ослабление болей в костях, повышение физической активности, уменьшение количества переломов. Корреляции выраженности
эффекта лечения ПМ с тяжестью и типом заболевания обнаружено не было.
Использование технологии показано у пациентов с различными типами
незавершенного остеогенеза (прежде всего I, II, III, IV) в возрасте 1 года и старше. Для реализации данной медицинской технологии проведено несколько этапов исследования:
- Формирование выборки больных для проведения лечебных мероприятий
- Лечение больных, определение эффективности подобранной индивидуальной терапии
Всего в исследование было включено 15 пациентов детского возраста,
страдающих незавершенным остеогенезом. Подавляющее большинство
больных имели I, III или IV. Возраст больных составил 1 год и старше. Продолжительность заболевания в среднем составила от 1 года до 19 лет
Тяжесть заболевания у пациентов варьировала и прежде всего определялась типом заболевания. Основными жалобами у всех пациентов / их родителей были рецидивирующие переломы, обусловленные этим деформации
костей (прежде всего длинных трубчатых костей ног), что приводило к существенному ограничению физической активности у многих пациентов.
У части пациентов также отмечались оссалгии. Перед назначением Памидроната всем пациентам проводились общий клинический и биохимический анализы крови, в т.ч. определялся уровень кальция, фосфора, магния, калия и витамина D. С целью контроля показателей крови (уровень
эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, щелочной фосфотазы, иммуноглобулинов А,М,G и выявления гиперкальцийемии) анализы крови проводились и по окончания курса терапии.
Использовался внутривенный путь введения препарата. Расчет дозы «Памидроната» проводился с учетом возраста и массы ребенка.
Курс лечения подбирался индивидуально и составил от 4 раз в год или 2 раза в год 3 дня подряд.
На фоне проводимого лечения у всех пациентов отмечалась положительная динамика уже после первого курса лечения исчезли полностью
или ослабли боли в костях. В качестве длительно действующего эффекта мы наблюдали снижение количества переломов, увеличение физической активности ребенка.
Разработанная технология обосновывает рациональность назначения
Памидроната у пациентов детского возраста, страдающих незавершенным
остеогенезом I, III, IV типов. Относительно быстрое развитие положительного действия препарата на фоне умеренных побочных эффектов может
способствовать значительному повышению эффективности лекарственной
терапии незавершенного остеогенеза. Это позволит в последующем предотвратить или сгладить тяжелые инвалидизирующие последствия заболевания, значительно улучшить качество и продолжительность жизни пациентов, что, как следствие, будет иметь значимый экономический эффект.
Масштаб новизны технологии 1 — новая отраслевая технология в мире
(открытия, изобретения), 2 — новая технология для отрасли в стране, 3 —
новая технология для учреждения-исполнителя)
Уровень новизны технологии 1 — радикальная, 2 — улучшающая)
Метод оказания медицинской помощи 1 — инвазивный, 2 — неинвазивный)
Информация о внедрении медицинской технологии внедрена в лечебно-диагностический процесс Генетической клиники НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ (акт внедрения № 11 от «10» октября 2016 г.)
Введение
Незавершенный остеогенез (НО) — это клинически и генетически гетерогенное наследственное заболевание соединительной ткани, встречающееся в различных странах с различной распространенностью от 1:10000 до
1:30000 населения. В настоящее время описано 11 клинических форм НО,
наследуется по аутосомно-доминантному и аутосомно-рецессивному типу
(Zhang ZL,, 2012; Swinnen F.K., 2009; Bodian D.L.,2009. Спорадические случаи, обусловленные мутациями de novo 5-7%), как правило, относящиеся ко
2 или 3 типу описаны в литературе (Benusiené E., 2003; Venturi G.,2006. Генетическим дефектом в 90% случаях заболевания являются мутации в двух
генах коллагена I типа — α1 цепи (COLIA1 и α2 цепи (COLIA2. Остальные 10%
случаев заболевания обусловлены мутациями в генах ферментов биосинтеза коллагена (Barnes A.M.,2010; Becker J.,2011;).
К основным клиническим признакам незавершенного остеогенеза относятся повышенная ломкость костей, голубые склеры, низкий рост, снижение слуха, деформация костей скелета и аномалии дентина (Кatajka et
al., 2007; Lib et al., 2007. Количество переломов, сроки их возникновения
значительно варьируют — от 1 в 1-2 года до 15-20 и более в год, а сроки манифестации от 20-й недели внутриутробного развития до 2-3 года жизни.
Наиболее легкие и распространенные формы НО обусловлены преждевременной остановкой кодонов или дефектом, возникающим при сплайсинге
РНК, что ведет к нарушению остеобластами биосинтеза I типа коллагена.
В результате биосинтеза дефектного коллагена у пациентов с НО формирование костного матрикса нарушается, при этом изменяется баланс между
резорбцией и формированием кости в сторону преобладания резорбции.
Известно, что в норме, во время роста ребенка преобладает формирование костной ткани, увеличиваются объем и прочность костных трабекул. При НО более тонкие первичные трабекулы разрушаются, частично за счет неустойчивости коллагена и, возможно, из-за более высокого, чем в норме,
физического напряжения внутри кости, которое стимулирует остеоциты к активизации локального ремоделирования, что делает эти участки уязвимыми для микротрещин. Все эти механизмы могут способствовать
нарушению первичной трабекулярной структуры кости
и, таким образом, делать ее еще более слабой. Поэтому у растущего ребенка с НО тонкие кости с нарушенной
трабекулярной структурой, тонким корковым слоем и с высоким уровнем ремоделирования. В результате этого
возникают деформации, а также увеличивается риск переломов.
Для лечения НО в течение длительного времени использовалась только симптоматическая терапия,
направленная лишь на коррекцию осложнений заболевания (хирургическая коррекция деформаций конечностей и позвоночника, ортопедическая поддержка,
физиотерапия и др.). Из медикаментозных методов
лечения активно применялись витаминотерапия (витамины А, D, С), использование микроэлементов (кальций, магний, фосфаты и др.), гормонов (эстрогенов, андрогенов, кальцитонина и др.). Для облегчения болей
назначались анальгетики. Несмотря не проводимое лечение пациенты в подавляющем большинстве случаев
становились инвалидами с существенным ограничением качества жизни.
«Памидронат» относится к группе бисфосфонатов — препаратов, влияющих на резорбцию костной ткани.
Длительное время основным показанием для назначения бисфосфонатов были лечение и профилактика злокачественных новообразований костной ткани (прежде всего метастатическое поражение). Однако в конце 20-го и начале 21-го века были проведены исследования,
которые доказали эффективность использования бисфосфонатов у пациентов с незавершенным остеогенезом. На сегодняшний день данная группа препаратов
активно используется для лечения НО на территории стран Америки и Европы (в т.ч. в странах бывшего
СНГ). Однако до настоящего момента остаются вопросы по срокам лечения, использовании индивидуального подхода к терапии при различных типах НО прежде
всего у детей разных возрастных групп.
Таким образом, становится очевидным, что на современном этапе развития необходимо иметь подходы
к лечению больных с редкими наследственными заболеваниями, к которым относится НО.
Цель: совершенствование методов лечения пациентов с незавершенным остеогенезом.
Область применения
Медицинская технология разработана для оптимизации патогенетической терапии незавершенного остеогенеза I, III, IV типов у пациентов детского возраста,
с помощью «Памидроната». Использование «Памидроната» позволяет достигнуть быстрого положительного
эффекта (в т.ч. отдаленного), позволяя снизить частоту
или отсрочить сроки развития осложнений НО и существенно улучшить качество жизни пациентов.
Нормативные ссылки
В настоящем документе использованы ссылки на нормативные документы:
1.Приказ Минздрава России от 30.12.1993г. N 316 «О дальнейшем развитии медико-генетической службы
Министерства здравоохранения Российской Федерации»
2.Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».
3.Приказ Минздрава России от 15.11.2012 N 917н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи
больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» (Зарегистрировано в Минюсте России 21.12.2012 N 26301
4.Постановление Правительства Российской Федерации от 15 июня 2009 г. № 477 «Об утверждении Правил
делопроизводства в федеральных органах исполнительной власти».
5.ГОСТ Р 1.4-2004 «Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения»
6.ГОСТ Р 1.5-2004 «Стандартизация в Российской Федерации. Стандарты национальные Российской Федерации. Правила построения, изложения, оформления
и обозначения».
7.ГОСТ Р 1.1.003-96 «Общие требования к построению, изложению и оформлению нормативных и методических документов системы государственного
санитарно-эпидемиологического нормирования. Руководство».
8.ГОСТ Р 8.563-96 «Государственная система стандартизации Российской Федерации. Порядок разработки
государственных стандартов».
9.ГОСТ Р 8.010-99 «Государственная система обеспечения единства измерений. Методики выполнения измерений. Основные положения».
Показания
Пациенты, страдающие незавершенным остеогенезом I, II, III и IV типов, в т.ч. дети в возрасте от 1 года.
Противопоказания
Относительными противопоказаниями для применения разработанной медицинской технологии являются состояния, сопровождающиеся снижением уровня
кальция в крови, тяжелое нарушение функции почек.
В связи с возможным тератогенным действием на плод
не рекомендовано использовать данную медтехнологию при беременности и лактации.
При планировании остеотомии следует воздержаться от использования разработанной медтехнологии в
течение 4-6 месяцев.
Методика проведения технологии «Применения персонализированных технологий для оптимизации
лечения пациентов с незавершенным остеогенезом»
Последовательность осуществления медицинской технологии
Учитывая, что в перечень показаний для использования «Памидроната» на территории России не входит
использование при незавершенном остеогенезе, назначение данного препарата должно быть одобрено Комитетом по этике медицинского учреждения. Кроме того,
с каждым из родителей перед назначением данного лекарственного вещества, рекомендовано проводить
подробную беседу с описанием преимуществ лечения,
возможных побочных эффектов препарата. От всех родителей должно быть получено добровольное информированное согласие.
Перед назначением «Памидроната» всем пациентам проводится общий клинический и биохимический
анализы крови, в т.ч. определяется уровень кальция и
витамина D. С целью контроля показателей крови (уровень эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и выявления гипокальцийемии, нарушения функции почек)
щелочной фосфатазы, амилазы, СОЭ, НВ и сывороточного железа. Перечисленные анализы крови проводятся
и по окончании курса терапии.
Расчет дозы «Памидроната» проводится с учетом возраста и массы ребенка. Частота введения для каждого ребенка подобрана индивидуально.
Оценку эффективности терапии в т.ч. проводят с помощью рентгенологических методов.
Материально-техническое обеспечение новой медицинской технологии предполагает использование следующего расходного материала:
- Определение уровня кальция и витамина D, щелочной фосфатазы, амилазы, СОЭ, НВ и сыв.железа в сыворотке крови на автоматическом биохимическом анализаторе «Konelab 60i»;
- Контрольные сыворотки фирмы «DiaSys Diagnostic
Systems» (Германия)
- рентгенография ;
- денситометрия;
Список используемых лекарственных препаратов:
«Памидронат» медак (Pamidronate medac). Концентрат для приготовления раствора для инфузий 3 мг/мл;
флакон (флакончик) 20 мл, ; код EAN: 4037353000087;
№ ЛСР-006190/08, 2008-08-04 от Medac (Германия); производитель: Impfstoffwerke Dessau-Tornau GmbH (Германия)
Осложнения и способы их устранения
Возможно развитие побочных эффектов при внутривенном использовании «Памидроната». Первая инфузия препарата может сопровождаться острой реакцией
на введение — лихорадкой, рвотой, сыпью. Симптомы преимущественно возникают в первые 12–24 часа и снимаются антипиретиками. Отмечается также эритро-,
лейко- либо тромбоцитопения в первые 2-3 суток. Поскольку после назначения ПМ может развиться гипокальциемия, постоянно необходим лабораторный контроль
уровня кальция в сыворотке и восполнение его дефицита соответствующей диетой и препаратами. Показано также назначение витамина D.
Также необходим систематический контроль функции почек, так как имеются отдельные сообщения о развитии почечной недостаточности при длительном
лечении ПМ. Не рекомендуется назначать ПМ уже за несколько месяцев до запланированной остеотомии, поскольку отмечено некоторое замедление срастания кости.
При развитии вышеописанных побочных эффектов
на прием препаратов — отмена препарата. При проведении терапии нашим пациентам были отмечены следующие побочные эффекты: гипертермия, лихорадка, боли
в костях и мелких суставах, усиление слабости, повышение показателей СОЭ, повышение амилазы, снижение
показателей гемоглобина и сыв.железа в крови, которые не потребовали отмены терапии или снижения дозы «Памидроната», т.к. на вторые сутки состояние нормализовывалось, а показатели крови приходили к норме на 7-10 сутки.
Все пациенты закончили планируемые этапы лечения.
Результатом терапии в клинике НИИМГ были:
- снижение уровня Са до 2,3 ммоль\л;
- уменьшение количества переломов;
- уменьшение болей в костях и суставах;
- снижение уровня щелочной фосфатазы (что свидетельствует об уменьшении активности воспалительного процесса);
- улучшение уровня жизни, повышение физической
активности пациента и социализация его для общества.
В 2015 году в клинике наблюдались 17 пациентов, количество госпитализаций составило 36 случаев для этих пациентов.
В 2016 году наблюдалось 16 пациентов — 28 случаев госпитализации.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Настоящая медицинская технология «Применение персонализированных технологий для оптимизации
лечения пациентов с незавершенным остеогенезом» разработана для оптимизации лечения пациентов с незавершенным остеогенезом с использованием препарата
группы бисфосфонатов («Памидронат»), в т.ч. у пациентов детского возраста. На фоне проводимого лечения
отмечается улучшение состояния пациентов: прекращение или выраженное ослабление болей в костях, повышение физической активности ребенка, значительное уменьшение количества переломов. Корреляции
выраженности эффекта лечения ПМ с тяжестью и типомзаболевания обнаружено не было. Использование тех-
нологии показано у пациентов с различными типами незавершенного остеогенеза (прежде всего I, II, III, IV) в возрасте 1 года и старше. Разработанная технология обосновывает рациональность назначения «Памидроната» у пациентов детского возраста, страдающих незавершенным остеогенезом I, III, IV типов. Относительно быстрое
развитие положительного действия препарата на фоне умеренных побочных эффектов может способствовать
значительному повышению эффективности лекарственной терапии незавершенного остеогенеза. Это позволит
в последующем предотвратить или сгладить тяжелые инвалидизирующие последствия заболевания, значительно улучшить качество и продолжительность жизни пациентов, что, как следствие, будет иметь значимый экономический эффект.
Библиография
Библиографические данные методических рекомендаций по применению новой медицинской технологии, научных публикаций, связанных с разработкой данной медицинской технологии (при наличии):
- Филимонова М.Н., Назаренко Л.П., Мухачева
В.В.Ю Смирнова И.И., Рудко А.А. Применение памидроната в лечение незавершенного остеогенеза. Медицинская генетика.2015 №4. С.61
- Требования к медицинской организации, в которую будет осуществляться внедрение технологии.
Наличие лицензии на осуществление медицинской деятельности с указанием перечня работ (услуг), составляющих медицинскую деятельность, для оказания:
- первичной специализированной медико-санитарной помощи;
- специализированной медицинской помощи;
- высокотехнологичной медицинской помощи.
В стационарных условиях и в условиях дневного стационара. Должна включать в себя профилактику, диагностику и лечение заболеваний и состояний, требующих использования лабораторных методов исследования, а
также медицинскую реабилитацию по профилю травматология и ортопедия, генетика. Требование к кадровому составу Медицинская технология предназначена для педиатров, врачей-травматологов-ортопедов, генетиков медицинских учреждений генетического и травматолого-ортопедического профиля.
Требования к оснащению и иные требования, необходимые для успешного внедрения технологии за пределами организации-разработчика технологии Для внедрения технологии необходима биохимическая лаборатория, позволяющая провести анализ показателей микроэлементного состава крови (кальций и витамин D) и отслеживать показатели
функции почек. Для контроля эффективности лечения целесообразно наличие рентгенологического денситометра.
