Эксперт
Сергей Валентинович Моисеев д.м.н., профессор, заведующий кафедрой, врач-ревматолог, директор клиники имени Е.М. Тареева
Введение
С 2001 г. в медицинской практике для лечения болезни Фабри (БФ) используют специфическую патогенетическую ферментозаместительную терапию
(ФЗТ), которая на настоящий момент считается наиболее эффективным методом лечения БФ. В РФ зарегистрированы два рекомбинантных ферментных
препарата ФЗТ для лечения пациентов с БФ:
- агалсидаза альфа (Реплагал®, Shire), полученный с использованием
культивированных фибробластов кожи человека;
- агалсидаза бета (Фабразим®, Genzyme), произведенный с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток китайского хомячка.
Оба препарата для ФЗТ согласно инструкциям по медицинскому применению предназначены для регулярного пожизненного внутривенного введения.
Агалсидаза альфа вводится внутривенно капельно в течение 40 мин. в дозе 0,2
мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели. Агалсидаза бета также вводится 1 раз в 2 недели, но в дозе 1 мг/кг и начальная скорость инфузии не должна превышать 15 мг/ч, после установления толерантности она может быть повышена.
В настоящий момент оба препарата включены в перечень ЖНВЛП и являются единственной зарегистрированной патогенетической терапией для БФ в РФ.
Вместе с этим ФЗТ в РФ получают менее 50% пациентов с диагностированной
БФ, при этом большинство из них находится на терапии агалсидазой альфа.
Данные по клинической эффективности и безопасности препаратов ФЗТ,
предназначенных для лечения пациентов с БФ, были обобщены в систематизированном обзоре Cochrane 13, включавшем семь клинических исследований.
Авторы данного обзора пришли к выводу, что ФЗТ по сравнению с плацебо статистически значимо влияет на эндотелиальные депозиты глоботриаозилцерамида, что подтверждает возможность влияния ФЗТ на последующее развитие
жизнеугрожающих осложнений, а также предполагает большую эффективность ФЗТ в случае более раннего ее начала. Помимо этого, было продемонстрировано улучшение качества жизни пациентов за счет уменьшения боли.
Каких-либо данных, которые указывали бы на статистически значимое превосходство одного из препаратов
для ФЗТ, получено не было.В силу ограничений дизайна РКИ, в частности их краткосрочности, для подтверждения
влияния ФЗТ на развитие осложнений и выживаемость пациентов необходимо проведение длительных когортных
исследований, в том числе на основании регистров. В рамках одного из таких исследований 289 взрослых пациентов
и 22 пациента детского возраста с БФ) было показано статистически значимое положительное влияние длительного
приема препаратов ФЗТ на снижение уровня гипертрофии левого желудочка (оценивалась на основании изменения
индекса массы левого желудочка) и улучшение почечной функции (оценивалась на основании изменения скорости клубочковой фильтрации и риска протеинурии).
Статистически значимых различий между группами пациентов,получавших агалсидазу альфа и агалсидазу
бета, выявлено не было. В исследовании, сравнивавшем результаты 5-летнего лечения агалсидазой альфа 740 пациентов1 с опубликованными данными для пациентов,
не получающих ФЗТ, было показано замедление ухудшения функции почек и развития гипертрофии левого желудочка у пациентов, получавших терапию. Также для этих
пациентов был ниже риск развития жизнеугрожающих осложнений, а продолжительность жизни значительно выше (медиана 77,5 лет у мужчин, получавших терапию,
по сравнению с 60 годами у не получавших терапию) (рис. 1 ). Еще один анализ базы данных FOS показал, что
раннее начало ФЗТ агалсидазой альфа после манифестации симптомов БФ (менее 24 мес.) было связано со статистически значимо меньшей частотой неблагоприятных
событий со стороны сердечно-сосудистой системы и почек по сравнению с отложенным началом ФЗТ 24 мес. и
более после манифестации симптомов БФ): относительный риск (ОР) — 0,48 95% доверительный интервал (ДИ)
0,38-0,70 и ОР 0,54 95% ДИ 0,37-0,79 соответственно [23] (рис.2-3 ).
Материалы и методы
Нами была построена математическая модель, позволяющая рассчитать число пациентов, у которых происходят неблагоприятные события со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, в зависимости от срока
назначения препаратов ФЗТ после установления диагноза БФ и длительности терапии (наблюдения). Для построения модели и использовалась программа EXCEL из пакета
Microsoft Office (Microsoft, США) и среда статистических вычислений R (факультет статистики университета Мельбурна, Австралия).
В основе модели лежат опубликованные данные о частоте развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек в зависимости от длительности ФЗТ
у пациентов с ранним и отложенным началом терапии агалсидазой альфа после установления диагноза БФ. Дополнительно нами была рассчитана вероятность наступления комбинированного исхода (смерть, инсульт, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы или почек)
для пациентов с БФ, получающих и не получающих агал сидазу альфа, также на основании опубликованных результатов долгосрочного наблюдательного исследования.
Аналогичных опубликованных данных для агалсидазы бета найдено не было. Для построения модели на основании оцифрованных опубликованных кривых выживаемости (до времени наступления изучаемого события) в среде
статистических вычислений R были реконструированы индивидуальные данные для пациентов с БФ и построены параметрические модели функций выживаемости 24,25.
Соответствие полученных моделей выживаемости кривым выживаемости, полученным в исследованиях, можно оценить по представленным графикам (см. рис. 1-3 ). Методика расчетов приведена в формулах 1-11. Конкретные виды
распределения для каждого изучаемого исхода были выбраны на основании наличия статистической значимости параметров распределения (табл. 1 ).
При моделировании выживаемости без комбинированного исхода у пациентов с БФ, получающих ФЗТ, по сравнению с пациентами, не получающими терапию,
был выбран несколько отличающийся подход. Выживаемость без изучаемого исхода для группы пациентов, не получающих ФЗТ, была смоделирована на основании кривой
выживаемости так, как было описано выше. Исходно эти данные были получены для группы пациентов, получавших плацебо в исследовании Banikazemi, 87% в группе составляли мужчины. В когорте FOS (получавшие ФЗТ) доля
мужчин была значительно ниже — всего 48%. Поскольку известно, что прогноз БФ для женщин более благоприятен, чем для мужчин, в нашей модели для сравнения
были использованы данные по выживаемости только для мужчин из когорты FOS. Так как в публикации была приведена кривая выживаемости для всей когорты FOS, наша модель была построена на приведенной частоте комбинированного исхода у мужчин 26% после 2-летнего периода терапии) и предположении, что вероятность данного исхода остается все время одинаковой и не зависит от продолжительности терапии (то есть было использовано экспоненциальное распределение).
Горизонт моделирования составил 10 лет для оценки числа неблагоприятных исходов у пациентов с ранним
и поздним началом ФЗТ. Для оценки числа исходов у пациентов, получающих и не получающих ФЗТ (агалсидазу альфа), был выбран горизонт 5 лет, так как реальный период наблюдения, на основании которого строилась модель,
был значительно короче, чем в исследовании, изучавшем исходы в зависимости от времени начала терапии.
Исходы моделировались для условной когорты в 100 человек. В построенных моделях для каждого года нахождения в модели определялось число пациентов, у которых
развились изучаемые жизнеугрожающие исходы, и рассчитывалась разница между сравниваемыми группами.
Результаты
В результате моделирования были рассчитано число пациентов с БФ, у которых развились жизнеугрожающие осложнения в зависимости от срока начала терапии агалсидазой альфа (табл. 2-3.) В таблице 4 представлены
полученные нами результаты дополнительного моделирования, в котором сравнивались исходы для пациентов, получавших агалсидазу альфа и не получавших препараты ФЗТ. Как видно из таблицы 2, раннее (в первые два года
после появления симптомов) назначение агалсидазы альфа позволяет дополнительно предотвратить неблагоприятные сердечно-сосудистые события у 26,9% пациентов в течение10 лет проведения ФЗТ.
Также раннее начало ФЗТ позволяет дополнительно предотвратить неблагоприятные почечные события у 20,8% пациентов в течение 10 лет терапии. Следует отметить, что по результатам моделирования частота неблагоприятных событий со стороны сердечно-сосудистой системы и почек различается в группах пациентов приблизительно в 2 раза, при этом данная тенденция более выражена в первые 5 лет.
Результаты моделирования, представленные в таблице 4, позволяют сделать вывод о том, что назначение агалсидазы альфа в течение 5 лет позволяет предотвратить инсульт, сердечно-сосудистые, почечные осложнения, или смерть у 25% пациентов.
Обсуждение
В результате моделирования было продемонстрировано, что проведение ФЗТ в течение 5 лет может сократить число жизнеугрожающих осложнений у пациентов с БФ на 25%. Также было показано, что раннее назначение препаратов ФЗТ (в течение двух лет после появления симптомов) позволяет значительно улучшить исходы пациентов с БФ и дополнительно (по сравнению с более поздним началом терапии) предотвратить основные осложнения
более, чем у 20% пациентов. Существуют основания полагать, что помимо снижения частоты неблагоприятных событий, также будет наблюдаться повышение качества
жизни пациентов, в т. ч. за счет снижения болевых ощущений.
Следует отметить, что в нашем исследовании мы вынуждены были опираться на данных зарубежных регистров, а российская популяция может значительно отличаться из-за гораздо большего числа пациентов с уже
развившимися осложнениями, в том числе из-за поздней постановки диагноза.
В настоящее время существуют очевидные сложности, связанные с несовершенством процесса выявления пациентов — проявления БФ при отсутствии осведомленности
о заболевании легко принять за симптомы иных заболеваний. Таким образом можно предполагать, что многие пациенты с БФ в РФ не имеют установленного диагноза и не
получают адекватного лечения. Для совершенствования процесса диагностики и увеличения доли пациентов, заболевание у которых выявляется на ранних стадиях, необходимо повышение осведомленности врачей о БФ.
Проблема ведения пациентов с БФ в России связана с целым рядом причин, среди которых — низкая осведомленность врачей первичного звена о болезни Фабри, связанная с этим поздняя диагностика, отсутствие единой
маршрутизации на региональном и федеральном уровне. Рекомендованная в федеральных центрах терапия БФ часто оспаривается либо не выполняется в регионах, что
может быть связано с недостатком понимания проблемы БФ и дефицитом региональных бюджетов.
Пример с рядом других редких, хронических дорогостоящих заболеваний, включенных в 2008 г. в программу «7 нозологий», расширенную в 2018 г. еще на пять заболеваний, подтверждает, что доступ к дорогостоящей, но эффективной патогенетической терапии можно улучшить,
перенеся финансирование лекарственного обеспечения на федеральный уровень. В настоящем исследовании не проводились ни оценка затрат на проведение ФЗТ, ни сравнение затрат на ФЗТ с использованием одного или
другого препарата в силу того, что затраты на терапию во многом определяются массой тела пациента. Так, у пациентов с массой тела от 52,5 до 70 кг затраты за год терапии агалсидазой альфа составят 11,12 млн рублей1, а агалсидазой бета — 9,62 млн рублей. В то же время у пациента с массой тела более 70, но менее 87,5 кг менее затратным является использование агалсидазы альфа: год терапии будет стоить 13,91 млн по сравнению с 14,43 млн рублей. при назначении агалсидазы бета.
Таким образом, при отсутствии доказательных данных о клиническом преимуществе одного или другого препарата лечащий врач должен индивидуально выбирать
препарат для пациента. Проведение ФЗТ, как и любого другого патогенетического лечения при орфанных заболеваниях, требует значительных финансовых затрат, которые в настоящий момент возложены на ограниченные
региональные бюджеты. Как следствие, для многих пациентов с БФ ограничивается доступ к ФЗТ, что приводит к тому, что терапия если и начинается, то со значительным опозданием, когда ее ценность для пациента снижается.
При этом следует отметить, что поскольку большинство пациентов с БФ являются лицами трудоспособного возраста, в т. ч. в возрасте до 40 лет, задачу обеспечения доступа пациентов к лечению можно отнести к стратегическим
задачам системы здравоохранения РФ.
Заключение
Раннее начало ферментнозаместительной терапии у пациентов с болезнью Фабри позволяет существенно замедлить развитие у них тяжелых, жизнеугрожающих осложнений, увеличить продолжительность и повысить качество их жизни.
