Представлено редкое в акушерской практике наблюдение за течением беременности у пациентки с болезнью Фабри.
Продемонстрированное нами наблюдение иллюстрирует трудности диагностики, особенности клинических проявлений и течения болезни Фабри во время беременности, а также возможности благоприятного исхода этого тяжелого заболевания для матери и плода при условии своевременно установленного диагноза и эффективной заместительной ферментативной терапии.
Болезнь Фабри (БФ) представляет собой редкую X-сцепленную лизосомальную болезнь накопления, развивающуюся вследствие врожденного дефицита α-галактозидазы А, в результате чего происходит системное отложение сфингогликолипидов и гликопротеида (в основном глоботриаозилцерамида (Gb3) в лизосомах клеток различных органов , в частности в сердце, эндотелии сосудов, почках (почечные клубочки и канальцы), глазах (эпителиальные клетки роговицы), ганглиях вегетативной нервной системы, приводящее к прогрессирующей ишемии органа за счет увеличения размеров перегруженных нейтральными гликолипидами клеток. БФ является одной из наиболее распространенных лизосомальных болезней накопления, наиболее часто встречается в США с частотой 1 на 40 000, реже — в других странах (1 на 45 000-470 000) и возникает во всех расовых группах .*
*Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM Chapter 150: alpha-galactosidase a deficiency: fabry disease. the online metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. McGraw Hill, 2007:3733–74. , Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999;281:249–54.
На данный момент идентифицировано более 400 мутаций, которые приводят к БФ. Вероятно, что более распространенным является легкое, часто недиагностируемое, течение БФ с признаками поражения одного органа. Новые подходы к диагностике данной болезни, а также возможность инактивации одной из Х-хромосом привели к тому, что заболевание, довольно тяжело протекающее у мужчин, стали диагностировать и у женщин. Течение болезни у них, как правило, умеренно-выраженное с более поздним началом, медленным прогрессированием и легкими клинико-патологическими изменениями. *
*Волгина С.Я Болезнь Фабри. Лекции для врачей. Практическая медицина №7, 2012.
Однако ряд исследований продемонстрировали тяжелое течение болезни и у женщин. Основной механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются симптомы, неизвестен, у большинства из них имеются почти нормальный уровень циркулирующего фермента, и случайный процесс инактивации Х-хромосомы означает, что их ткани мозаичны, состоят как из нормальных, так и из дефицитных клеток. *
*Maier EM, Osterrieder S, Whybra C, Ries M, Gal A, Beck M, Roscher A, Muntau AC. Disease manifestations and X inactivation in heterozygous females with Fabry disease. Acta Paediatr 2006;451 (Supp l):30–38.
Клиническая картина БФ отличается значительным полиморфизмом. По-видимому, не будет преувеличением сказать, что нет двух одинаковых случаев течения, поскольку сочетание поражённых органов у каждого пациента своё. Международная база данных по болезни Фабри может помочь в изучении клинических проявлений заболевания и проведении катамнестических наблюдений. За последние 10 лет она значительно пополнилась и содержит информацию примерно о 1800 пациентах. *
*Tol L, Smid B.E., Poorthuis B. et al A systematic review on screening for Fabry disease: prevalence of individuals with genetic variants of unknown significance J. Med. Genet., Jan 2014; 51: 1 – 9.
В литературе последних лет сообщается о наступлении беременности у таких пациенток, причем успех возможен только при своевременном начале заместительной ферментной терапии. *
*Dehout F, Roland D, Henry F, Langlois A, Van Maldergren L. Successful pregnancy in a patient with Fabry disease receiving enzyme replacement therapy. Acta Paediatr 2006; 451:137–138. Kalkum G, Macchiella D, Reinke J, Ko¨ lbi H, Beck M. Enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in pregnant women with Fabry disease. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 144:92–96. Wendt S, Whybra C, Kampmann C, Teichmann E, Beck M. Successful pregnancy outcome in a patient with Fabry disease receiving enzyme replacement therapy with agalsidase alfa. J Inherit Metab Dis 2005;28:787–788.
Приводим собственное наблюдение БФ, клинические проявления которой дебютировали во время первой беременности, закончившейся самопроизвольным выкидышем, однако своевременная диагностика , начало заместительной ферментативной терапии позволили прийти успешному исходу последующей беременности.
Пациентка Б., 27 лет, чеченка.
До 1ой беременности не обследовалась. В мае 2012 г. самопроизвольно наступила беременность, с ранних сроков была выявлена протеинурия (ПУ), достигающая субнефротического уровня (2,45 г/л), незначительное снижение уровня альбумина в крови (30 г/л), в связи с чем пациентка была направлена на консультацию в НЦАГиП. При амбулаторном обследовании данных за гипертензивный синдром не получено (при измерении и по дневнику АД не превышало 140 и 90 мм рт ст) , выявлено умеренное снижение функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60 мл/мин, Реберг) при нормальных показателях азотемии (сывороточный креатинин (Скр) 78 мкмоль/л) , мочевой осадок-пустой. Заподозрен хронический гломерулонефрит. Учитывая отсутствие активного мочевого синдрома, артериальной гипертонии (АГ), преобладание протеинурии и умеренное снижение СКФ было решено пролонгировать беременность под контролем функции почек. В связи с выявлением явлений гиперкоагуляции были назначены низкомолекулярные гепарины (НМГ) в профилактических дозах и рекомендовано динамическое наблюдение в амбулаторных условиях Центра. Однако, пациентка продолжила наблюдение за беременностью по месту жительства (Чеченская республика), от введения НМГ воздержалась. В сроке 19 недель произошел поздний самопроизвольный выкидыш (плод 450 г), осложнившийся кровотечением (1000 мл).
В конце 2012 г. пациентка была госпитализирована в отделение нефрологии и патологии трансплантированной почки ГКБ №52, произведена биопсия почки. На светооптическом уровне выявлен фокальный и сегментарный гломерулосклероз (ФСГС): в одном из 16-ти клубочков определяется крупный участок склероза капиллярных петель с адгезий к капсуле Боумена, оставшиеся клубочки увеличены в размерах, в большинстве из них отмечается гипертрофия и мелко-вакуольная дистрофия висцерального эпителия, интерстиций, артерии и артериолы не изменены, При иммунофлюоресценции свечения Ig класса G,A,M, компонентов комплемента C3, C1q, а также ƛ и ƙ не выявлено, что позволило заподозрить лизосомальную болезнь накопления с формированием вторичного ФСГС. Пациентке проведено генетическое обследование в лаборатории наследственных болезней ФГБУ «МГНЦ» РАМН – проведен полный анализ гена GLA, в 5 экзоне гена обнаружена гетерозиготная мутация 697 С>Т. Учитывая морфологическое заключение и генетическое обследование установлен диагноз: Болезнь Фабри. Вторичный фокально-сегментарный гломерулосклероз. Рекомендован пожизненный прием заместительной ферментной терапии (ЗФТ) препаратами альфа-галактозидазы. В мае 2013 г. наступила 2ая беременность, предгравидарная подготовка не проводилась (временное отсутствие препарата). С ранних сроков беременность протекала с явлениями угрожающего выкидыша. По месту жительства получала амбулаторное лечение (дюфастон 60 мг/сутки, метипред 8 мг/сутки, фраксипарин 0,3 п/к).
На сроке 9-10 недель госпитализирована в НЦАГи П, при обследовании выявлены явления умеренной гиперкоагуляции (фибриноген 5,9 г/л; ИТП 16,6мм; РКМФ – сл.положит.; Д-димер 746 мкг/л), суточная ПУ (СПУ) 2, 7 г, мочевой осадок пустой, альбумин сыворотки 35,2 г/л, СКФ 58 мл/мин (хроническая болезнь почек 2 ст.). Пациентка была также обследована на возможное наличие антифосфолипидных антител- результат отрицательный. Диагностированы множественные аллельные полиморфизмы генов гемостаза( гомозиготные мутации в генах PAI-1 и MTRR, гетерозиготные-в MTHFR и MTR). Наличие мультигенной тромбофилии, по-видимому, вносило существенный вклад в прогрессирование ишемических проявлений БФ, в связи с чем доза НМГ под контролем гемостаза была увеличена до 0,6. Метипред отменен. Также выявлен субклинический гипотиреоз беременных (ТТГ 2,8), назначен L-тироксин в дозе 50 мкг в сочетании с йодидом калия.
Выполнено суточное мониторирование артериального давления (СМАД): в суточном профиле при нормальных среднедневных и средненочных значениях АД (132 и 81, 124 и 78 соответственно) выявлены эпизоды повышения АД максимально до 147 и 92 мм рт ст, что позволило диагностировать у пациентки хроническую артериальную гипертензию (ХАГ). По данным ЭХО-кардиографии полости сердца не расширены, гипертрофии левого желудочка не выявлено, глобальная сократимость левого желудочка в пределах нормы, диастолическая функция левого желудочка не нарушена, легочной гипертензии нет. ЭКГ-без существенных особенностей. К терапии добавлен допегит в суточной дозе 750 мг. Однако после начала приема допегита возник однократный эпизод удушья длительностью до 10 минут, выполнено исследование функции внешнего дыхания (ФВД)- данных за бронхообструктивный синдром не получено, допегит отменен, начата терапия ретардированным кордафлексом в суточной дозе 40 мг. Исследование ФВД не выявило отклонений от нормы , однако невозможность исследования функциональной остаточной емкости легких и диффузионной емкости оксида углерода во время беременности не позволило исключить возможное поражение органов дыхания в рамках основного заболевания. В связи с жалобами на частые эпизоды головокружения и головные боли, также дебютировавшие во время беременности на фоне нормальных значений АД, отсутствие патологии брахиоцефальных сосудов (по результатам ультразвукового допплеровского сканирования) выполнена МРТ головного мозга: выявлены умеренно выраженные перивентрикулярные зоны и единичные очаги глиоза в лобных долях, наиболее вероятно, ишемически-гипоксического (сосудистого) генеза, что , по-видимому, характерно для церебральной ангиопатии при БФ. Пациентка была обследована окулистом: на момент осмотра глазных проявлений общего заболевания — явлений транссудации, экссудативных очагов, кровоизлияний, «мутовчатого» помутнения роговицы и задней субкапсулярной катаракты — не выявлено. Были определены единичные микроскотомы, которые, по-видимому, — являются проявлением сосудистой патологии головного мозга.
Кроме того, при тщательном расспросе пациентка предъявляла жалобы на метеоризм и вздутие живота, чередование диареи и запоров. После приема пищи часто возникали боли в эпигастральной области. Все эти симптомы были расценены как проявления БФ. К терапии добавлены спазмолитики, антациды по требованию. К тому же, при осмотре обращал на себя внимание выраженный гипергидроз ладоней, что, по-видимому, является признаком поражения не столько потовых желез, характерным для БФ, сколько периферической полинейропатии. При тщательном осмотре кожи ангиокератом и других возможных кожных проявлений БФ выявлено не было.
На основании характера течения заболевания, его клинико-лабораторных особенностей был установлен диагноз: Беременность 12-13 недель. Болезнь Фабри с поражением почек (вторичный ФСГС, ХБП 2 стадии), головного мозга (церебральная ангиопатия), периферичкая нейропатия, желудочно-кишечного тракта (хронический гастродуоденит), легких (бронхообструктивный синдром). Хроническая артериальная гипертония. Дисциркуляторная энцефалопатия 1 степени. Субклинический гипотиреоз. Мультигенная тромбофилия (PAI-1 +/+; MTHFR +/-; MTRR +/+; MTR +/-). Истмико-цервикальная недостаточность.
В сроке 14 недель проведена хирургическая коррекция истмико-цервикальной недостаточности.
Таким образом, учитывая крайне высокий риск экстрагенитальных осложнений, наличие признаков поражения почек, головного мозга, легких и желудочно-кишечного тракта, с 13-14 недель гестации начата ЗФТ препаратом РЕПЛАГАЛ (альфа-галактозидаза), согласно рекомендациям специалистов медико-генетического научного Центра, внутривенно капельно из расчета 0,2мг на 1кг массы тела 1 раз в 2 недели. Продолжены динамическое наблюдение за состоянием беременной и плода, коррекция в системе гемостаза и антигипертензивная терапия. Также произведена хирургическая коррекция истмико-цервикальной недостаточности на 14 неделе гестации.
На фоне проводимой ЗФТ в сочетании с антигипертензивными и антикоагулянтными препаратами удалось добиться снижения ПУ до 1-1,5 г/сут и улучшения функции почек (СКФ 78-90 мл/мин). Развитие плода соответствовало срокам беременности. На протяжении всей беременности клинически состояние пациентки оставалось стабильным. Больная дважды находилась на стационарном лечении в ФБГУ НЦАГиП в сроках 20 и 28 недель. Для исключения возможного наслоения преэклампсии на течение ХАГ с 20 недели беременности дважды с интервалом в 7 недель (в 20 и 27 недель соотвественно) исследованы специфические маркеры sFlt-1(тирозинкиназа 1ого типа, основной антиангиогенный фактор) и плацентарный фактор роста ( PLGF)- оба показателя, а также уровень их нерастворимого комплекса (sFlt/PLGF) соответствовали нормальному течению беременности и низкому риску развития «ранней» преэклампсии. Раз в неделю мониторировались показатели пробы Реберга, СПУ, альбумин крови, гемостазиограмма. Регулярно проводились СМАД и ЭКГ. Продолжена заместительная терапия Реплагалом (1 раз в 2 недели), терапия 40 мг кордафлекса и НМГ в дозе 0,4-0,8 мг/сут.
На сроке гестации 35-36 недель впервые зарегистрировано снижение клубочковой фильтрации до 37 мл/мин при нарастании Скр до 104 мкмоль/л, появление умеренной анемии (Нв 91г/л), эпизодов АГ до 154 и 94 мм рт ст, что было расценено как прогрессия почечной недостаточности, а также как возможное наслоение преэклампсии. в связи с чем, произведено досрочное родоразрешение путем операции кесарева сечения. Родился живой недоношенный мальчик массой 2565 г, длиной 48 см. Оценка состояния по шкале Апгар 8/8 баллов. В послеоперационном периоде была продолжена ЗФТ Реплагалом по той же схеме. СПУ снизилась до 0,8-1г/сут, СКФ увеличилась до 90 мл/мин. Лактация пациентке не подавлялась. Послеродовый и ранний неонатальный период протекали без осложнений. Родильница с новорожденным выписаны на 7-е сутки с рекомендацией продолжить антикоагулянтную терапию в течение 6 недель после родоразрешения, а также ЗФТ пожизненно. Ребенку запланировано обследование в лаборатории наследственных болезней ФГБУ «МГНЦ» РАМН в возрасте 1-1,5 месяцев жизни. В настоящее время ребенок растет и развивается соответственно своему возрасту, находится на грудном вскармливании.
Обсуждение
Продемонстрированное нами наблюдение интересно со многих позиций.
Оно иллюстрирует возможность успешного исхода беременности у пациентки с БФ и множественными органными поражениями, а также возможность начала ЗФТ именно во время беременности.
Основной особенностью течения заболевания у представленной пациентки было возникновение преимущественного поражения почек при минимальных проявлениях со стороны других внутренних органов. А также не совсем типичная последовательность вовлечения органов-мишеней при БФ.
Клиническая картина БФ полиморфна, однако у 80 % пациентов на момент диагностики заболевания имеются признаки поражения периферической нервной системы, проявляющиеся, в основном, выраженными нейропатическими болями. Эти боли стреляющего характера в конечностях (так называемые акропарестезии) могут иметь постоянный, а также преходящий характер, обычно дебютируют в раннем возрасте и в большинстве случаев являются первыми симптомами заболевания. Предполагается, что боль является результатом структурных повреждений нервных волокон в результате накопления Gb3. В ряде случаев описано снижение температурной, тактильной, болевой чувствительности в конечностях. Имеющийся у нашей пациентки гипергидроз ладоней, скорее всего, также можно считать проявлением периферической полинейропатии, т.к. накопление Gb3 в потовых железах и в стенках кровоснабжающих их сосудов приводит к снижению или полному отсутствию потоотделения, часто сочетающегося с уменьшением слезоотделения и саливации. Других изменений со стороны кожи в нашем случае выявлено не было, хотя поверхностные ангиомы или ангиокератомы, возникающие в результате набухания и локального увеличения давления в поврежденном эндотелиальном слое сосудов кожи, конкурируют с проявлениями периферической полинейропатии за дебют заболевания и встречаются у 75% пациентов. *
*Clark JTR. Narrative Review: Fabry disease. Ann Intern Med 2007;146:425–433., Zarate YA, Hopkin RJ, Fabry Disease. Lancet 2008;372:1427–1435.
Из жизнеугрожающих проявлений БФ прежде всего стоит отметить острые и преходящие нарушения мозгового кровообращения. Эти нарушения достаточно рано возникают (с 12 летнего возраста), однако часто протекают субклинически из-за преимущественного поражения сосудов микроциркуляторного русла. Выявленные «сосудистые» изменения при МРТ головного мозга, а также микроскотомы на глазном дне у нашей пациентки позволили подтвердить поражение центральной нервной системы и отнести имеющиеся у нее головокружения и частые головные боли к неврологическим проявлениям БФ. Специфических офтальмологических проявлений в нашем клиническом наблюдении выявлено не было, хотя «мутовчатое» помутнение роговицы, представляющее собой светлые полосы в поверхностном слое радужки, регистрируется у 70-90% больных. Также у 60% больных при длительном течении БФ наблюдается задняя субкапсулярная катаракта, приводящая к прогрессирующей потери зрения. *
*Clark JTR. Narrative Review: Fabry disease. Ann Intern Med 2007;146:425–433., Zarate YA, Hopkin RJ, Fabry Disease. Lancet 2008;372:1427–1435.
Достаточно частыми проявлениями БФ (до 40% пациентов) являются признаки поражения сердца. При этом кардиологическая составляющая данной патологии может быть представлена целым спектром различных клинических состояний. Связано это прежде всего с тем, что Gb3 может быть обнаружен практически во всех структурах сердца: эндокарде, являющемся по сути производным эндотелия, миокарде, проводящей системе сердца. Кроме этого, Gb3 может откладываться и в кровеносных сосудах легких, что может привести к формированию легочной гипертензии. В случае с нашей пациенткой признаков гипертрофии миокарда левого желудочка, клапанных аномалий, легочной гипертензии, а также нарушения ритма сердца зарегистрировано не было. *
*Clark JTR. Narrative Review: Fabry disease. Ann Intern Med 2007;146:425–433., Zarate YA, Hopkin RJ, Fabry Disease. Lancet 2008;372:1427–1435.
Другими нередкими проявлениями БФ являются желудочно-кишечные расстройства (50-70% случаев). Пациенты с БФ, в том числе наша больная, предъявляют неспецифические диспепсические жалобы, которые зачастую игнорируются врачами, однако, как и акропарестезии, носят мучительный характер, приводя к формированию депрессивных расстройств.
Дыхательные нарушения при БФ развиваются довольно поздно. При этом чаще всего регистрируется обструкция верхних дыхательных путей, к которой довольно быстро присоединяются рестриктивные нарушения. Все вышеперечисленное приводит к формированию дыхательной недостаточности за относительно короткий промежуток времени. *
*Волгина С.Я Болезнь Фабри. Лекции для врачей. Практическая медицина №7, 2012.
В нашем клиническом наблюдении на первый план вышли нефрологические проявления БФ, которые во многом и определяют прогноз для жизни у пациентов с этим заболеванием.
Депозиты гликосфинголипидов располагаются как в тубулоинтерстиции, так и в гломерулярном аппарате почки. Кроме того, поражение почечных сосудов различного калибра приводит к преимущественному развитию «ишемической» нефропатии, выходящей на первый план, однако установить диагноз только при появлении ишемической ПУ довольно сложно в связи с тем, что ПУ различной степени выраженности является основным симптомом любых заболеваний почек. Именно поэтому «большая» ПУ, выявленная на ранних сроках первой беременности, позволила предположить довольно распространенный хронический гломерулонефрит, а не болезнь накопления. К сожалению, после прерывания 1ой беременности не было произведено морфологическое исследование плаценты, которое могло бы привести к более ранней постановке диагноза. *
*Parent E, Wax JR, Smith W et al Fabry disease complicating pregnancy. J Matern Fetal Neonatal M Vedder AC, Strijland A, vd Bergh Weerman MA, Florquin S, Aerts J, Hollak C. Manifestations of Fabry disease in placental tissue. J Inherit Metab Dis 2006;29:106–111.ed, Oct 2010; 23(10): 1253-6.
Клинически поражение почек в основном манифестирует артериальной гипертензией, микрогематурией, умеренной протеинурией, редко достигающей нефротической, и липидурией. Причем умеренная протеинурия в сочетании с липидурией являются ключевыми для постановки диагноза БФ. В нашем случае протеинурия фактически достигала нефротического уровня, оценить степень снижения альбумина крови во время беременности — сложная задача (за счет увеличения ОЦК уровень альбумина в крови снижается при нормальном течении беременности), поэтому гипоальбуминемия 30 г/л во время первой беременности позволила говорить о возможном формировании нефротического синдрома. Кроме того, с ранних сроков беременности регистрируется гиперхолестеринемия, также затрудняющая диагностику нефротического синдрома. В нашем клиническом наблюдении именно выполненное гистологическое исследование ткани почки позволило заподозрить, а затем и подтвердить, лизосомальную болезнь накопления. Кроме вышеописанных нефрологических проявлений, у пациентов с БФ иногда регистрируют нарушение концентрационной функции, нефрогенный несахарный диабет, дистальный почечный канальциевый ацидоз и снижение аммониогенеза, чего не было выявлено в нашем клиническом наблюдении. В конечном счете к 30-40 годам развивается терминальная почечная недостаточность, определяющая необходимость начала заместительной почечной терапии или трансплантации почки. В прошлом главной причиной смертности среди больных с БФ была уремия. В 1996 году европейские исследователи Tsakiris D., Simpson H.K., Jones E.H. и соавторы, проанализировав данные регистра ERA-EDTA у больных (записи 440 665 больных), начавших диализное лечение в период с 1985 по 1993 гг., выявили 83 больных БФ и пришли к выводу о худшей выживаемости данной категории больных по сравнению с общей диализной популяцией. *
*Tsakiris D., Simpson H.K., Jones E.H.et al Survival on renal replacement therapy in Europe: is there a ‘centre effect’? Nephrol. Dial. Transplant., Feb 1996; 11: 300 — 307.
Кроме того, имеются описания возникновения нефропатии после трансплантации почки у пациентов с БФ, которым не проводилась ЗФТ[ Puliyanda DP, Wilcox WR, Bunnapradist S et al. Fabry disease in a renal allograft. Am J Transplant, Aug 2003; 3(8): 1030-2.] Необходимость назначения ЗФТ в любых верифицированных случаях БФ независимо от наличия или отсутствия почечной недостаточности подтверждена Thadhani R.и соавт., которые впервые детально изучили 95 пациентов с БФ и терминальной почечной недостаточностью на программном гемодиализе. При сравнении с двумя контрольными группами (больные с сахарным диабетом (127 больных) и больные без сахарного диабета (130 больных) сопоставимых по возрасту, полу, расе, году начала диализа и первоначальному методу диализного лечения) оказалось, что пациенты с БФ имели значительно более низкую 3-летню выживаемость (по сравнению с контрольной группой без диабета: 63% (95% CI, 50-75%) против 74% (95% CI, 67-80%; p = 0,03). Таким образом, наличие терминальной почечной недостаточности у больных с БФ ассоциируется со значительной заболеваемостью и смертностью, однако даже в случае диагностики БФ на этой стадии, надо начинать ЗФТ, которая может замедлить дальнейшее прогрессирование заболевания. *
*Thadhani R., Wolf M., West M.L., Tonelli M., Ruthazer R., Pastores G.M., Obrador G.T. Patients with Fabry disease on dialysis in the United States. Kidney International 2002; 61:249-255.
Целью ЗФТ является восстановление физиологического уровня фермента, уменьшение накопления Gb3 в тканях и улучшение функции внутренних органов. Первый успешный опыт ЗФТ был получен в 1970х годах.[ Romeo Giovanni and Barbara Ruben Migeon Genetic Inactivation of the agr-Galactosidase Locus in Carriers of Fabry’s Disease Science, Oct 1970; 170: 180 — 181. ] После проведения двух клинических испытаний, было показано, что применение этих препаратов вызывает снижение уровня Gb3 в тканях и плазме крови, что помимо вышеописанных эффектов приводит к снижению скорости прогресси органных поражений. В настоящее время в России лицензированы два препарата для лечения БФ: агалзидаза альфа (Реплагал) в дозе 0,2мг/кг и агалзидаза бета (Фабразим) в дозе 1 мг/кг внутривенно каждые две недели. Лабораторные исследования мочи, плазмы крови и гистологических препаратов почек пациентов с БФ и плацебо группы во время испытаний показали, что оба препарата являются эквивалентными в дозах и статистически значимо снижают содержание церамидтригексозида. *
* Волгина С.Я Болезнь Фабри. Лекции для врачей. Практическая медицина №7, 2012.
Клиническое исследование ЗФТ в течение шести месяцев у детей в возрасте от 2 до 18 лет показало, что препарат хорошо переносился. Исследование препаратов во время беременности не проводилось. Однако ограниченный опыт применения ЗФТ у беременных женщин с БФ свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния препарата на мать и новорожденного ребенка. *
* Rozenfeld PA Fabry disease: treatment and diagnosis.IUBMB Life, Nov 2009; 61(11): 1043-50.
Исследования на животных также подтверждают отсутствие прямого или косвенного повреждающего воздействия ЗФТ на организм самки в период беременности или развитие эмбриона/плод. Таким образом, лечение ЗФТ, начатое во время беременности, особенно в нашем клиническом случае, может способствовать улучшению исходов как самой беременности, так и уменьшению выраженности органных проявлений, лимитриующих пролонгирование беременности. *
*Kalkum G, Macchiella D, Reinke J et al Enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in pregnant women with Fabry disease. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, May 2009; 144(1): 92-3.
В заключение хотелось отметить, что наше наблюдение, как и целый ряд международных наблюдений, подтверждает возможность успешного исхода беременности у пациенток с БФ как для матери, так и для новорожденного. Однако для этого необходимо своевременное начало ЗФТ, тщательное динамическое наблюдение и своевременная терапия ассоциированных состояний, способных ухудшить исход беременности (преэклампсия, мультигенная тромбофилия и др).
Раскрытие информации об авторах:
117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатлогии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ.
Кирсанова Татьяна Валерьевна – старший научный сотрудник терапевтического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатлогии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ, к.м.н..
Хорошкеева Ольга Владимировна – врач акушер-гинеколог ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатлогии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ.
Шарашкина Наталья Викторовна — врач -терапевт ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатлогии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ.
Тетруашвилли Нана Картлосовна- руководитель отделения невынашивания беременности ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатлогии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ, профессор, д.м.н..
Рунихина Надежда Константиновна – руководитель терапевтического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатлогии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ, д.м.н..
