— Я всегда работала со сложными пациентами и тяжелыми заболеваниями. Мне были всегда интересны задачи медицинской генетики и я вижу в этом высокое предназначение врача, — Елена Кондратьева
— Расскажите о вашем опыте, как вы пришли в профессию и почему решили специализироваться на работе с редкими заболеваниями?
— По специальности я педиатр, с 5 курса института в мою практику вошла эндокринология. По этому направлению я и подготовила кандидатскую диссертацию. Впервые в Томске участвовала в создании родительской ассоциации детей с сахарным диабетом 1 типа и организации школы диабета, затем впервые создала регистр больных Томской области.
В 1993 году я ушла с кафедры в практическое здравоохранение.
К больным в глухие отдаленные районы Томской области меня нередко доставляли вертолетами санавиации (порой приходилось прямо с борта прыгать в сугроб, так как не было посадочной площадки) — это же Сибирь! Так продолжалось до 1998 года, когда я вернулась в науку и поступила в докторантуру. С генетикой меня связала докторская работа, генетическая часть которой выполнялась на базе Научно-исследовательского института медицинской генетики Томского НИМЦ, и была посвящена генетическим аспектам сахарного диабета. Моим научным консультантом был академик РАН Пузырев В.П., с именем которого связаны организация первой в Сибири лаборатории медицинской генетики, профильного отдела московского Института медицинской генетики АМН СССР.
Мой опыт работы с детьми и их родителями с хроническими заболеваниями начался еще в 1990 году. Понятно, что мне приходилось сталкиваться с большим горем родителей, с проблемами в лечении и реабилитации. Я работала с родительскими ассоциациями больных сахарным диабетом, целиакией, муковисцидозом. И сейчас, когда я приезжаю в Томск, встречаюсь со многими уже выросшими пациентами и их родителями.
Первого больного муковисцидозом я увидела в 1984 году во время обучения в ординатуре. Научной проблемой муковисцидоз стал для меня с 2001 года, когда я, как заведующая кафедрой педиатрии ФПК и ППС Сибирского медицинского университета, выбрала это заболевание в качестве одной из научных и клинических задач кафедры. В 2003 году я пригласила Капранова Н.И., как основателя Школы муковисцидоза в России и автора первой монографии, прочитать лекции по муковисцидозу слушателям кафедры. Николай Иванович согласился провести консультации томских больных муковисцидозом, это была отличная школа для меня и моих коллег.
Я всегда работала со сложными пациентами и тяжелыми заболеваниями. Мне были всегда интересны задачи медицинской генетики и я видела в этом высокое предназначение врача. Профессор Капранов Н.И. для меня был эталоном российского врача. Когда спустя годы я оказалась в Москве и Николай Иванович пригласил меня работать в отдел муковисцидоза Медико-генетического научного центра, я, конечно, согласилась.
Наш центр — это уникальная площадка для развития такой безграничной и передовой науки, как генетика, где все достижения научной мысли без промедления переходят на службу человеку: его здоровью и его жизни. Наш научно-клинический отдел муковисцидоза, как и другие подразделения Центра, занимается изучением муковисцидоза, как самым частым орфанным заболеванием, которое вызвано поломкой гена
CFTR (трансмембранный регулятор муковисцидоза). Наша задача — исследовать болезнь и создавать эффективные методы диагностики, лечения и реабилитации больных.
— Оцените масштабы прогресса в лечении муковисцидоза с тем периодом, когда вы только начинали врачебную практику.
— За 36 лет моего познания муковисцидоза произошли революционные изменения. Могу вспомнить, как моя докторантка Янкина Г.Н. защитила в 1994 году кандидатскую диссертацию, где одной из задач было
изучение распространенности единственной известной тогда мутации
F508del, среди пациентов сибирского региона. А через 30 лет после открытия гена и первой мутации международная база CFTR2 включает более 2000 генетических вариантов! Сегодня все этапы диагностики – вплоть до секвенирования гена — возможны и доступны для пациентов у нас в стране. Наш МГНЦ предоставляет услугу бесплатно, хотя мы имеем дело с дорогостоящим и трудоемким процессом. Благодаря секвенированию гена CFTR, число редких мутаций растет.
По данным регистра 2018 года идентифицировано: 196 аллельных варианта, из них 102 в российской популяции встречается однократно и 44 генетических варианта не описаны в международной базе CFTR2.
Выявление ранее неизвестных мутаций требует определения их клинической значимости при постановке диагноза, в том числе по неонатальному скринингу. В 2018 году количество пациентов с установленным диагнозом по неонатальному скринингу в России составило 48,2%. Все это помогает своевременно организовать мониторинг течения заболевания и необходимое, в том числе профилактическое лечение. В мире и у нас в стране разработаны и
внедрены новые методы диагностики функционирования хлорного канала (CFTR-канала). Эти методы позволяют поставить диагноз в самых сложных случаях, и впервые такая возможность появилась в центре муковисцидоза — ГБУЗ МО «ДКМЦМО» (клиническая база отдела).
За последние 10-20 лет произошел прорыв в плане увеличения продолжительности жизни наших больных. В 50-х годах более 60% родившихся с этой патологией детей умирали в возрасте до года. Заболевание считалось детским, так как пациенты не доживали до 18 лет. Сейчас в нашей стране взрослые составляют около 25% от числа заболевших муковисцидозом, старшему пациенту в 2018 году было 69 лет. В Европейских странах количество взрослых превышает 50%.
Очень важно отметить, что существуют специальные генетические технологии, с помощью которых можно предупредить рождение больных детей в семье, где есть уже больной ребенок. Если у обоих супругов есть мутация гена CFTR, ответственная за развитие муковисцидоза, то риск рождения больного ребенка составляет 25%.
В настоящее время, будущей маме на одиннадцатой неделе беременности рекомендуется проводить обследование, которое называется амниоцентез. Берется амниотическая жидкость, из которой выделяют ДНК ребенка. Этот анализ позволяет определить, является ли ребенок носителем мутации (полученной от одного из родителей), уже потенциально больным (если он имеет две мутации), или же он не унаследовал этих мутаций. С вероятностью в 75% ребенок родится здоровым. Но в половине из этих случаев он будет носителем, и дальше, когда станет взрослым, при планировании семьи ему необходимо будет проходить генетическое обследование. Благодаря этому методу становится все больше семей, в которых рождаются здоровые дети.
Кроме того, современные репродуктивные технологии позволяют сохранять возможность иметь детей мужчинам с муковисцидозом. Дело в том, что у больных мужчин бывают проблемы с деторождением, но эту проблему можно решить, взяв вовремя сперматозоиды у подростка или молодого человека, чтобы использовать их, когда он станет взрослым. Золотым стандартом диагностики муковисцидоза остается потовый тест. Первоначальный его вариант вызывал много беспокойства и неприятных ощущений как у пациентов, так и у тех, кто проводил исследование. Сейчас тест проводится на специальных приборах и результат можно получить через 30-40 минут, при этом диагностическая значимость его велика. В нашем Центре, единственном в РФ, мы используем два метода определения хлоридов пота на трех аппаратах. В последние годы появились компьютерные программы для оценки диеты и ферментной терапии при лечении больных муковисцидозом.
На нашей клинической базе используется созданная сотрудниками отдела компьютерная программа для оценки диеты с возможностью ее коррекции и подбором ферментной терапии по содержанию жира в пище. Программа может устанавливаться и на мобильные телефоны пациентов.
Победой в борьбе с болезнью стало появление новых антибактериальных препаратов, в первую очередь, для лечения синегнойной инфекции. А в дальнейшем появление ингаляционных антибиотиков позволило во многих случаях не ставить внутривенную капельницу пациенту, а обойтись ингаляцией. Наш отдел участвовал в клинических исследованиях по изучению их эффективности и безопасности. А сейчас изучает особенности фармакогенетики и кинетики антибиотиков. Мы установили, что медленные метаболизаторы антибактериальных препаратов реже имеют синегнойную инфекцию, у них выше легочная функция.
После антибактериальных препаратов появились современные инновационные муколитики, помогающие удалять мокроту, например, как «Дорназа альфа», которая снизила смертность на 15% в мире. И, наконец, стали активнее применяться методы кинезитерапии — специальной лечебной гимнастики с использованием дыхательных тренажеров, которые эффективно удаляют мокроту у пациентов с муковисцидозом.
В 2012 году большим прорывом стало создание Регистра больных муковисцидозом, сначала Москвы и Московской области, затем — Российской Федерации. Регистр способствует сбору полных и достоверных сведений о пациентах для последующего анализа, сравнения и обобщения клинико-эпидемиологических показателей и планирования мероприятий по повышению качества медицинской помощи. Аналогичного регистра с полным объемом данных нет по другим орфан-
ным заболеваниям! В нашем центре все устроено по образцу европейских клиник с отдельным входом и регистратурой для «разведения» потоков пациентов с разной микрофлорой. У нас работает команда специалистов:
врач-педиатр (пульмонолог); кинезитерапевт; врач функциональной
диагностики; диетолог; психолог; клинический фармаколог и другие специалисты.
Особенностью организации центров муковисцидоза является создание условий по профилактике перекрестной инфекции, так как пациенты инфицируются друг от друга, обмениваясь микрофлорой дыхательного тракта и им нельзя находиться в одном помещении на расстоянии ближе, чем на 2 м. О социальной дистанции между людьми все узнали в связи с пандемией коронавируса. Пациенты с муковисцидозом соблюдают эту дистанцию с момента установления диагноза. Я могу гордиться, что мы работаем в условиях строжайшего соблюдения профилактики перекрестной инфекции среди больных. За время пандемии в Московской области не зарегистрировано пациентов с муковисцидозом и COVID-19, а в целом по стране в легкой форме коронавирусной инфекцией переболели пятеро детей с муковисцидозом. Обучение пациентов мерам профилактики и самоизоляции позволило нам добиться этих результатов.
— Какие актуальные, наболевшие вопросы сейчас есть в лечении пациентов с муковисцидозом? Что требует их решения?
— Наши пациенты, к сожалению, остаются обездоленными. Муковисцидоз входит в программу «12 высокозатратных нозологий», и государство гарантирует обеспечение лекарствами таких больных, но из всей базовой терапии в эту программу включен только один препарат — «Дорназа альфа».
Что касается именно «лекарства от муковисцидоза», то мы его ждем от генной терапии. Пока препарата, который бы корректировал нарушение в гене, не существует. Это очень сложная задача, но над ней работают ученые многих стран, в том числе и в нашем Медико–генетическом центре. Технологии генной терапии, основанные на использовании специфических нуклеаз, открывают новые возможности в разработке этиотропной терапии наследственных заболеваний. Наиболее
широко используемым методом геномного редактирования является CRISPR/ Cas9. В настоящее время в МГНЦ идут работы по сравнению эффективности редактирования гена CFTR с использованием разных направляющих РНК (sgRNA), подобранных для коррекции наиболее частой мутации F508del, и повышение их активности.
Создание модуляторов гена CFTR и накопленный опыт их применения открывают новые горизонты в лечении заболевания, исходы которого ранее считались фатальными. Но беда в том, что таргетные инновационные препараты в России не зарегистрированы и не завозятся. К сожалению, орфанные лекарства очень дорогие из-за того, что таких больных немного и разработка препарата и его клиническая апробация являются высокозатратными.
Очень серьезная проблема, что в регионах, к сожалению, нет организованной амбулаторной помощи нашим пациентам, в стационары больных госпитализируют не только во время обострения, а также на обследование и динамическое наблюдение. Каждая госпитализация для пациентов с муковисцидозом — это угроза получить «госпитальную» инфекцию, так как не везде есть возможность госпитализировать в изолированные боксы. Известно, что в 2008 году в РДКБ была колоссальная вспышка инфицирования наших пациентов B.cepacia complex, последствие которой – сокращение продолжительности жизни.
После вспышки в 2017 году мы срочно создали группу по разработке клинических рекомендаций по профилактике перекрестной инфекции среди больных муковисцидозом, в которых расписано, каким образом дома, в школе, на амбулаторном приеме в поликлинике и стационаре должна быть оказана помощь больному. Эти документы предназначены для организаторов здравоохранения и врачей, оказывающих помощь пациентам в различных ЛПУ страны. Там же мы указали на недопустимость госпитализации больных в общие палаты. Эти же рекомендации легли в основу проекта новых СанПиН.
Создание документов — это важнейшая часть нашей деятельности. Накопились данные о новых генетических вариантах гена CFTR, информации о которых нет в европейских базах данных. Эти сведения должны войти и в регистр, и в консенсус. Мы создали второй выпуск Национального консенсуса по муковисцидозу и продолжаем работу над следующим, так как консенсус — практический документ для врачей с подробным описанием, объяснением, последовательными рекомендациями по лечению больных с учетом накопленного опыта и обзоров информации: от неонатального скрининга и предимплантационной диагностики до трансплантации легких и печени. Кстати, в России уже успешно провели 36 операций по трансплантации легких и 12 — печени! Ни по одному орфанному заболеванию такого документа нет!
Несмотря на положительные тенденции последних лет, трудности есть.
В нашей стране организация помощи пациентам с муковисцидозом значительно отличается от ее организации в европейских странах и в мире: там центры муковисцидоза объединяют амбулаторную, стационарозамещающую и стационарную помощь в совокупности с работой междисциплинарной команды врачей-специалистов. В частности, в нашей стране, кроме московского региона и единичных регионов страны, отсутствуют центры для амбулаторного наблюдения больных, нет многопрофильных команд специалистов.
При этом европейские консенсусные документы свидетельствуют о том, что основная роль педиатрической помощи заключается в профилактике прогрессирования болезни с акцентом на амбулаторную помощь и организацию внутривенной антибактериальной терапии в домашних условиях. В настоящее время, когда в РФ объявлен карантин, связанный с коронавирусной инфекцией, динамическое наблюдение пациентов с хроническими бронхолегочными заболеваниями, сопровождающими бронхоэктазами, прекращено в целях профилактики COVID-19 среди пациентов. Становится актуальным проведение плановой внутривенной антибактериальной терапии (госпитальной процедуры)
в домашних условиях, что могло бы предотвращать обострение бронхолегочного процесса и снижение функции легких. В связи с вышесказанным было подано обращение в Минздрав РФ с просьбой рассмотреть возможность создания стационаров на дому для проведения внутривенной терапии при муковисцидозе. Мы надеемся, что после выхода из карантина начнет работу координационный совет по муковисцидозу при Минздраве РФ, куда вошли представители Министерства Здравоохранения, врачебного и пациентского сообществ, общественных организаций.
Отдельно хотелось бы сказать о лекарственном обеспечении лиц, страдающих орфанными заболеваниями: механизм предоставления им препаратов нуждается в совершенствовании. В интересах пациентов считаем необходимым внести изменения в Федеральный закон No 44-ФЗ «О контрактной системе в сфере закупок…». Закупки лекарственных препаратов по правилам, определенным этим законом, высокозатратны и занимают довольно много времени. Медики и пациенты вынуждены месяцами ждать поступления необходимого лекарственного препарата. Требуется создание в рамках контрактной системы правового механизма для своевременного обеспечения орфанных больных. Мы надеемся, что будут сняты ограничения в No 44-ФЗ по суммам закупки, а максимальные сроки закупки составят до 5 рабочих дней. У наших пациентов возникают проблемы с базовым лечением — если в мире больные муковисцидозом получают оригинальные препараты, то по российским стандартам допускается замена на дженерики, что сказывается на эффективности терапии. С одной стороны, у нас те же подходы к лечению, что и в Европе, но если там используют дженерики, то более качественные — они прошли испытания на клиническую эффективность.
В России есть проблемы с нормативной документацией, и их нельзя решить, не пересмотрев процедуру регистрации дженериков. Второй вопрос — может быть для таких редких заболеваний, как муковисцидоз, для больных, которых в стране всего четыре тысячи, сделать исключение, учитывая тяжесть заболевания и разрешить для этих пациентов закупку лекарств по торговому наименованию. Тогда фирмы бы не уходили, возможно, с российского рынка. Хочется надеяться, что эти проблемы будут решены и российские пациенты будут получать более эффективные препараты, что повысит качество их жизни и увеличит ее продолжительность.
Мы очень надеемся, что будут внесены изменения в постановление Правительства РФ No 1086 «Об утверждении Правил формирования перечня лекарственных средств, закупка которых осуществляется в соответствии с их торговыми наименованиями», и будет создан перечень препаратов по торговым наименованиям (ТН) и порядок выписки их по ТН для пациентов с муковисцидозом. Понимаете, средний возраст пациентов с муковисцидозом в Европе составляет 20 лет, а у нас 12 лет, поэтому это проблема не только организации медицинской помощи и лекарственного обеспечения, но и качества препаратов!
— Какой совет вы бы дали пациентам с редким заболеванием и их родителям?
— Не сдаваться! Перед нами стоит ряд стратегически важных задач:
акцент работы нашего отделения будет сделан на персонализированный подбор пациенту базисной и антибактериальной терапии с помощью фармакогенетических подходов. Также планируется получение международной аккредитации клинической базы отдела. Кроме того, будут внедрены инновационные методы диагностики: измерение разности назальных потенциалов, что отражает основной дефект работы хлорного канала и является информативным дополнительным методом диагностики, наряду с методом кишечных потенциалов. Применение телемедицинских услуг в нашей работе значительно расширит возможности на получение качественной медицинской помощи и снизит затраты на оказание медицинских услуг там, где расстояние является критическим фактором!
