Kриопирин-ассоциированный периодический синдром (КАПС) представляет собой группу редких аутовоспалительных заболеваний, которая включает семейный холодовый аутовоспалительный синдром (FCAS), синдром Макла-Уэллса (MWS) и хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA ), известный также под названием младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID). Эти синдромы были первоначально описаны как отдельные нозологические формы, несмотря на некоторые клинические сходства: у пациентов часто присутствуют перекрестные симптомы, включая лихорадку, кожную сыпь, напоминающую крапивницу, и поражение суставов различной степени тяжести, связанное с системным воспалением.
«О СЛОЖНОСТЯХ ДИАГНОСТИКИ И ВОЛШЕБНОМ ЛЕКАРСТВЕ»
Криопирин-ассоциированный периодический синдром
Интервью специалистов
Салугина Светлана Олеговна — ведущий научный сотрудник детского отделения ФГБНУ Научно-исследовательского института ревматологии имени В.А. Насоновой
Насколько сложно диагностировать Криопирин-ассоциированный периодический синдром (КАПС)?
На самом деле диагностировать его действительно сложно, но есть такие опорные моменты, которые помогают это сделать. Это похоже на атаки, которые проявляются кожными высыпаниями, эпизодами лихорадки и другими признаками. Несомненно, эти эпизоды должны повторяться, их число должно быть не меньше четырех или шести в год. Потому что слишком много заболеваний, которые могут аналогично протекать, как Криопирин-ассоциированный периодический синдром. Поэтому, имея основные признаки, вот эту лихорадку повторную, кожные высыпания, и, кроме того, острую фазу активности воспалительную по крови, можно говорить о КАПС.
Если число эпизодов было достаточным за год наблюдения, то мы, конечно, собираем данные, а были ли какие-то другие проявления. Потому что есть глухота, которая характерна для этих болезней, есть поражение глаз, которое тоже характерно, эти симптомы могут не сразу проявляться, а с течением времени. Проанализировав всё это, мы решаем вопрос, а нужно ли проводить генетическое тестирование? Как правило, диагноз устанавливается окончательный, если есть генетическое подтверждение, и наш опыт показывает, что если нет генетического подтверждения, то с терапией торопиться не надо.
На ваш взгляд, насколько готовы врачи в регионах диагностировать Криопирин-ассоциированный периодический синдром? Могут ли они вести пациента с КАПС?
Сейчас они более готовы к этому, потому что мы очень много им рассказываем о заболевании Криопирин-ассоциированный периодический синдром, и результат уже налицо. У нас за последнее время количество диагностированных заболеваний увеличилось, и даже звучание названия этого заболевания уже не кажется таким необычным для региональных специалистов.
Свидетельством тому, что практически с каждого региона мы имеем хоть одного больного, у которого Криопирин-ассоциированный периодический синдром. Конечно, проблемы их ведения остаются, потому что лечение очень дорогостоящее, и нам приходится помогать. Потому что опыт применения этих дорогостоящих препаратов есть не везде, но мы стараемся инициативу брать на себя, то есть начинать лечение в нашем федеральном центре, а далее контролировать это лечение в регионе по месту жительства, ну а там уже проблемы региональные.
Известно, что от региона к региону ситуация с лекарственным обеспечением, в том числе пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами, разнится? Что-то можно сделать в этом направлении?
Наверное, надо побольше информировать наших руководителей высоких, которые не совсем представляют себе, чем проявляется заболевание Криопирин-ассоциированный периодический синдром, и чем оно опасно. Опасно оно тем, что, несмотря на то, что люди с ним живут долгие годы, у них в конечном итоге развивается амилоидоз, от которого они гибнут. Риск развития амилоидоза, в частности при КАПС, он четверть пациентов, поэтому надо рассказывать, что это опасная, социально опасная болезнь.
Кроме того, мы детские врачи, и мы чаще всего имеем дело с маленькими детьми. Сейчас мы сталкиваемся с их родителями. Это заболевание наследственное и генетически обусловленное. Мутации выявляются у родственников, которые тоже имеют эти проявления.
Вот самые большие проблемы у нас со взрослыми людьми, которые, имея болезнь, не имеют никакой возможности лечиться. Потому что если детям у нас ещё хоть как-то получается продолжить в регионе терапию, государство идет на это, то у взрослых проблема очень сложная и тяжёлая. Им вообще не дают эти препараты. В частности, Криопирин-ассоциированного периодического синдрома нет в коротком перечне редких заболеваний, поэтому никакой возможности лечиться пациенты не имеют. А стоимость препарата, к сожалению, такова, что сам человек не может его потянуть в наших условиях.
Боль в голове при КАПС
Получается, что даже если ребенок получает лечение, по достижении взрослого возраста это лечение прекращается. И такие случаи известны. Приходиться собирать кучу бумаг и писать письма, чтобы продолжать лечение. Почему так происходит?
Нам тоже приходится писать письма и привлекать общественные организации и фонды, которые помогают деньгами, чтобы закупить препарат, помогают через суды получить препарат от государства. Мы сами помогаем организовать прием препарата. Иногда мы делаем так, что ребёнок получает маленькую часть от флакона, а взрослый получает большую часть. Неиспользованная доля лекарства отдается взрослому человеку.
На мой взгляд, должна быть полная преемственность, и ребёнок с этим диагнозом, переходящий во взрослую сеть, автоматически должен продолжать получать лекарство, чтобы вопросов у взрослых ревматологов не было. К сожалению, взрослые ревматологи мало осведомлены о болезни Криопирин-ассоциированный периодический синдром, очень мало, хотя мы стараемся сейчас и во взрослой аудитории об этом рассказывать.
Но взрослые врачи очень заботятся о бюджете, им кажется, что это очень дорого для взрослых людей. Хотя есть регионы, в частности Ненецкий округ, мама с дочкой взрослые люди получают препарат уже в течение четырех лет. Единственное, что последовало от их Министерства здравоохранения, это вопрос: «Сколько нужно выдавать этот препарат, потому что мы вылетаем в трубу?» Наш ответ был, что терапия пожизненная, что они должны получать ее постоянно, и счастье, что они продолжают ее получать. Это значит, что возможности есть, значит, помощь государства в этом плане есть и оказывается нашим регионам. Вот чем больше регионов так бы работали, тем лучше.
Расскажите о лечении КАПС?
Я врач с большим достаточно стажем, уже около 30 лет, такого эффекта от терапии, какой мы видим у этих пациентов с Криопирин- ассоциированными периодическими синдромами, мы не видели ни на одном препарате, это не промотируя ничьи интересы. Мы видим быстрый ответ на терапию, очень быстрый и очень стойкий. И то, как меняются пациенты, имеющие вот эти проявления заболевания Криопирин-ассоциированный периодический синдром, иностранцы описывают как Драматический эффект. Для нас Драматический — это плохое, для них это крайне хорошее, положительный ответ. Видя этот ответ, конечно, будешь про этот препарат всем рассказывать и описывать, как он действует.
Можете привести конкретный пример воздействия препарата на пациента?
Да, в Нижегородской области есть пациент с КАПС. Его зовут Антон. С ним ситуация очень сложная была. Он к нам впервые в 17 летнем возрасте поступил и имел уже всё, что только можно от этой своей болезни. Потому что у нас достаточно много пациентов, которые имеет лишь некоторые проявления и мы, давая препарат, делаем их абсолютно здоровыми. С Антоном сложнее, у него было отставание в физическом развитии, в умственном развитии, в половом развитии, плюс вся симптоматика, которая связана с болезнью. Когда он получил этот препарат, у него вся симптоматика купировалось, и даже далеко зашедшие изменения, они тоже претерпели очень выраженные положительные сдвиги, и, видя это, мы думаем о том, что на любой стадии болезни надо это лечение начинать, продолжать его и не отчаиваться.
Потому что реальный исход у этих пациентов — это гибель примерно в 20 летнем возрасте. У него ещё всё впереди, судя по тому, как он реагирует на эту терапию, ему еще жить, адаптироваться в этом обществе и быть социально активным человеком. Кем он и стал в настоящее время. Раньше это был пациент очень напоминающий аутиста. Сейчас это нормальный человек, мужчина, который имеет половые возможности, возможности общения с детьми и со взрослыми людьми, потому что он уже взрослый. Мы, врачи, выступаем за то, чтобы помочь государства было ощутимой для таких пациентов.
Криопирин-ассоциированный периодический синдром
Интервью специалистов
Костик Михаил Михайлович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета
Михаил Михайлович, какие сложности возникают с диагностикой КАПС (Криопирин-ассоциированный периодический синдром)?
В настоящее время ситуация с диагностикой Криопирин-ассоциированных периодических синдромов стала чуть лучше, чем это было несколько лет назад. Наш центр стал заниматься этой проблемы с 2009 года, на том этапе, конечно, никаких возможностей генетической диагностики не было, и первые попытки генотипировать пациентов проходили в международных центрах, куда мы отправляли биоматериал.
Следующим этапом была попытка выполнения генетических тестов в различных лабораториях города Москвы. На сегодняшний день, я считаю, у нас случился очень существенный прорыв, вместе с нашими коллегами с кафедры медицинской генетики нашего университета, а также с нашими коллегами, которые работают в Москве в научно-исследовательском институте онкологии, там есть очень мощная научно-исследовательская лаборатория. Мы вышли, я считаю, на очень хороший уровень диагностики.
Сейчас наши коллеги помогают нам, они делают панель, состоящую из трехсот двух генов, это очень существенно повышает качество диагностики. Потому что у нас есть прецеденты, когда мы исследовали пациентов с клиникой криопирин-ассоциированного синдрома, и у них, например, не находили мутации при точечном генотипировании, когда мы ищем конкретный ген.
Когда мы стали делать панель и применять метод sequence generation, мы стали сталкиваться с тем, что мы смогли генотипировать пациентов, которые не имели ранее мутаций. Раньше считалось, что это мозаики, а теперь выяснилось, что это не вполне мозаики. Это пациенты, имеющие мутации, которые не всегда могли быть выявлены прежними методами, либо это пациенты, которые имеют мутации в нескольких генах. Теперь следующий вопрос, что из мутаций определяет клиническую картину. Одна мутация более сильная, другая менее сильная или это комбинация нескольких мутаций. Я считаю, что на сегодня это достаточно серьезный прорыв, действительно, т.е. мы уже никуда не отправляем кровь.
Но речь идет о столицах, насколько врачи в регионах готовы увидеть это заболевание Криопирин-ассоциированный периодический синдром?
Клинически диагностировать, наверное, да, за последние несколько лет диагностика клиническая улучшилась. Врачи в регионах информированы. У нас даже есть конкретные примеры, когда врачи, не видя в жизни таких пациентов, впервые столкнувшись с ребенком с синдромом КАПС, говорят: «Это КАПС». Был даже такой прецедент, когда даже был отрицательный результат генотипирования, доктор не успокоился и говорил, что это КАПС. И это оказался КАПС».
Уровень информированности врачей достаточно хороший, но в первую очередь это касается тяжёлых больных. С тяжелыми больными всё достаточно просто, если у них есть отчётливая клиническая картина, и даже нет возможности генотипировать, моё мнение, мы этих больных уже можем лечить. Гораздо сложнее с пациентами, которые не имеют отчётливой клинической картины, или которым необходимо проводить дифференциальный диагноз, это больные с легкой степенью семейной холодовой крапивницы или с синдромом Марка Уэльса, особенно на том этапе, пока они не развернули нейросенсорную тугоухость, соответственно здесь генотипирование, более принципиально.
Боль в суставах при КАПС
Обеспеченность в препаратах для пациентов с КАПС от региона к региону разнится. Но так быть не должно. Что нужно сделать на ваш взгляд в этом направлении?
Должно быть более жесткое законодательство в этом плане. Мы знаем, что пациентов с системной формой артрита достаточно хорошо обеспечивают лекарственными препаратами, в том числе дорогостоящими, и системный артрит вошел в короткий перечень орфанных заболеваний «24 нозологии». Туда должен войти и криопирин-ассоциированный периодический синдром, потому что это больные тоже достаточно тяжелые, и степень инвалидизации и продолжительности жизни у них значительно страдает.
Нельзя сказать, какое заболевание более опасное, и какая болезнь более орфанная. Плюс всё равно должно быть какое-то законодательное подтверждение. Очень сложная ситуация взаимоотношения, этим часто спекулирует регионы: ребенок инвалид или не инвалид, имеет федеральную льготу или не имеет федеральную льготу. Если он имеет федеральную льготу, он будет лучше обеспечиваться лекарствами, если он не имеет, то это тоже неправильная ситуация, потому что действительно государственная поддержка должна быть более значимая.
Препарат для лечения КАПС имеет очень яркий выраженный эффект. В чем это проявляется?
Действительно, если говорить о конечных точках или точках эффективности, то криопирин-ассоциированные периодические синдромы, это, в общем-то, такая благодарная почва для доказательства эффективности. Потому что у тебя сегодня лихорадящий пациент, у которого страдает качество жизни, которому плохо, у него плохие анализы, у него головные боли, он не дает до себя дотронуться. Ты делаешь укол, и, пожалуйста, в течение 24 часов ты видишь улучшения.
Не каждая орфанная болезнь может похвастаться таким вот прогрессом. Доказательность — она очевидна, потому что для некоторых орфанных заболеваний нужно время, чтобы показать, что больному стало действительно лучше, иногда мы, к сожалению, может сделать заключение по некоторым орфанным больным, что проходят месяцы или годы, что действительно есть какие-то подвижки. Больные с КАПС конечно более отвечают на лечение.
И один из больных вопросов – переход ребенка во взрослую сеть. Как это происходит с вашими пациентами?
На сегодня два моих пациента перешли уже этот этап и находятся во взрослой сети. Но для меня они дети. Дети находятся в разных регионах, причём в одном регионе ребенок получает препарат, пока он имеет инвалидность. Парадоксальная ситуация: у ребёнка есть инвалидность — у ребенка есть препарат. Инвалидность — это год или два и всё. Инвалидность закончилась, на терапии ребёнку стало хорошо, на ребенке не видно.
Он приходит на комиссию, ему говорят: «Зачем тебе инвалидность?» Что получается: лекарства нет, ребенок ждёт, лекарство вымывается, мы видим опять клиническую картину, ребенок опять идет получать инвалидность и получает лекарства. Вот эти терапевтические паузы ни к чему хорошему на самом деле не приводят, потому что это риски потери эффекта терапии, это риски выработки противолекарственных антител, это риски того, что препарат будет либо неэффективен, либо надо будет увеличивать дозу, соответственно, стоимость лечения пациента может вырасти в 2-3 раза. И все благодаря тому, что чиновники ориентируются на наличие инвалидности.
В другом регионе обратная ситуация. Там всё достаточно неплохо, ребёнок обеспечивается лекарственным препаратам, но взрослые врачи не видят это заболевание как класс, и ребёнок до сих пор продолжает наблюдаться у детских специалистов, уже взрослый больной с КАПС. А это тоже неправильно.
Интервью — Ольга Павлова
