Часть 2 (первая часть была опубликована в предыдущем номере журнала)
Болезни цикла образования мочевины
Полякова Светлана Игоревна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой Научного центра здоровья детей (НЦЗД) Российской академии медицинских наук (РАМН), профессор кафедры педиатрии с курсом ревматологии Педиатрического факультета Первого Московского государственного медицинского университета (Первого МГМУ) им. И.М. Сеченова, г. Москва.
Наиболее уязвимы для ГА новорожденные с тяжелыми инфантильными формами БЦОМ. Для которых ГА может оказаться фатальной. Летаргия, как тяжелое проявление ГА, требует комплекса одновременных диагностических мер, включающих: определение гликемии, КЩС, электролитного обмена (Na, K, Ca, Cl), лактата, маркеров воспаления (СРБ), количества лейкоцитов, трансаминазы и ГГТП, щелочная фосфатаза и билирубин,
параметры коагуляции, УЗИ желудочков мозга – исключение внутричерепного кровоизлияния.
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ГИПЕРАММОНИЕМИИ
Второй этап диагностики включает определение аминокислот и ацилкарнитинов сыворотки крови, органических кислот мочи, определения оротовой кислоты в моче. Поскольку клинически две проксимальные формы NAGS-D и CPS-D идентичны и обе характеризуются нормальным уровнем оротовой кислоты, их можно различить только по реакции на пробное лечение Карбаглю (Carbaglu®) – при NAGS-D уровень аммония снижается.
Другие причины ГА при наследственных метаболических болезнях и другие болезни, протекающих с острой печеночной недостаточностью и/или измененным белковым метаболизмом:
1. Лизинурическая непереносимость белка (OMIM 222700)
2. Пропионовая ацидемия (OMIM 232000)
3. Метилмалоновая ацидемия (OMIM 251000)
4. Изовалериановая ацидемия (OMIM 243500)
5. HMG лиазная недостаточность (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency) (OMIM 246450)
6. Глютаровая ацидемия 1 типа (OMIM 231670)
7. Глютамат дегидрогеназная недостаточность с гипераммониемией и гиперинсулинизмом (с гипогликемическими эпизодами) (OMIM 606762)
8. Пирролин-5′-карбоксилат синтетазная недостаточность (глютамат не может превращаться в пирролин-5’-карбоксилат) (OMIM 138250)
9. Тирозинемия тип 1 (OMIM 276700)
10. Врожденный гепатит
11. Печеночные венозные шунты (ГА без значимого повышения глютамина)
12. Галактоземия (OMIM 230400)
13. Митохондриальные болезни (с митохондриальной гепатопатией)
14. альфа-1-антитрипсиновая недостаточность (OMIM 107410)
15. болезни нарушения синтеза желчных кислот
16. транзиторная ГА новорожденных
17. вирус- ассоциированная ГА (гепрпес – вирусами)
18. интоксикация
Две трети гипераммониемий у новорожденных это БЦОМ, одна треть органические ацидурии.
ВТОРИЧНЫЕ ГИПЕРАМММОНИЕМИИ
· белковый перкорм
· судороги
· травма и ожоги
· стероиды
· голодание
· желудочно-кишечные кровотечения
· полное парентеральное питание
· Протейный и клебсиеллезный дисбиоз и генерализация инфекции
· тяжелые физические упражнения
· химиотерапия
· рак и множественная миелома
Лекарственные поражения, провоцирующие гипераммониемии
· глицин
· салицилаты
· вальпроевая кислота
· карбомазепин
· сульфадиазин
· пириметамин
ПРОГНОЗ
В New England Journal of Medicine за 31 мая 2007г. опубликованы результаты многолетнего открытого испытания, проведенного американскими учеными (G. M. Enns 2007). За 25 лет исследования пролечили 299 человек у которых имел место 1181 эпизод гипераммониемии. Среди пациентов оказались 93 новорожденных (94 эпизода) и 237 детей старше 30 дней (1087 эпизодов). Среднее число эпизодов на пациента 3.3±6.3 (от 1 до 79). Диализ использовали в 136 из1181 эпизодов (12%) и у 105 из 299 (35%) пациентов, причем чаще у новорожденных (56 пациентов, 60% эпизодов) чем у старших пациентов, (n=80 , 7% эпизодов).
Выживание при эпизодах гипераммониемии составило 96% (1132/1181), или 250/299 пациентов (84%).
Хороший прогноз выживаемости : пациенты старше 30 дней 98% , у детей 12 лет и старше — 99%, женщины с ОТС (98%), все БЦОМ, если пик концентрации аммония не превышал 500мкМ/л.
Плохой прогноз выживаемости: кома при поступлении, новорожденные 73%, уровень аммония выше 1000мкМ/л был самым неблагоприятным фактором – выживаемость 38%, выживаемость мужчин с ОТС 91%, дефицит аргиназы 80%, что ниже, чем при других БЦОМ.
Побочные явления развивались у большинства больных: метаболические нарушения, явления со стороны ЦНС, дыхательной системы. Среди погибших были распространены тяжелые сопутствующие состояния — судороги (19 человек), инфекция (18), отек мозга (16), ДВС (9), почечная недостаточность (5) и кровоизлияние в мозг (5).
У 82 пациентов было 120 эпизодов комы к моменту поступления. В 97 случаев к выписке у больных комы не было (81%), в 23 эпизодах исходом была смерть (19%). Выживание было существенно ниже среди пациентов, поступивших в коме, как в неонатальной группе (р=0.002), так и среди старших возрастов (р<0.001). Дети от 2 до 12 лет,
Авторы показали, что в случае своевременного выявления нарушений обмена цикла мочевины внутривенное введение натрия фенилацетата и натрия бензоата в комбинации с гидрохлоридом аргинина и обеспечением адекватного калоража —
позволяет добиться выживания в большинстве случаев гипераммониемии. Пациентам, у которых гипераммониемия сохранялась на фоне испытуемой терапии, особенно пациентам крайних возрастных группах, требовался гемодиализ.
ПРОФИЛАКТИКА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО КРИЗА
Заключается в необходимости избегать ситуаций, провоцирующих ГА
· Valproic acid (Депакин®) , ингибирующего фермент CPS1
· Длительное голодание и переедание
· ВВ стероиды
· Болюсные введения больших доз белка и аминокислот
· Чрезмерное ограничение белка
· Болезнь ( вирусная, бактериальная инфекция, ожоги и т.п.)
· Переломы костей или обширные гематомы
· Обезвоживание
· Любые физиологические или психологические стрессы (например, дни рождения, выпускные вечера, свадьбы, экзамены)
ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Заключается в ДНК анализе мутаций ДНК (ПЦР) хориональных ворсин взятых в первом триместре беременности, и культивированных клеток полученных из амниотической жидкости. Обнаружение мутации ОТС у женского плода не позволяет предугадать наличие ОТС фенотипа в связи с эффектом лайонизации второй хромосомы.
