Болезнь Фабри – редкое (в международной базе около 1200 пациентов), генетически детерминированное заболевание с Х-сцепленным типом наследования из группы лизосомных болезней накопления. Заболевание вызвано нарушением метаболизма сфинголипидов из-за дефицита фермента альфа-галактозидазы А. Следствием дефицита этого фермента является накопление липидов в различных клетках, вовлекаются почки, сердце и центральная нервная система.
Ранее считалось, что тип наследования болезни Фабри — X-сцепленный рецессивный, однако на современном этапе достаточно данных, чтобы считать тип наследования болезни Фабри X-сцепленным доминантным.
Но хотя женщины являются носителем гена, симптомы заболевания у них также присутствуют и могут быть выражены очень тяжело.
Генетическому обследованию подлежат все члены семьи пациента с установленным диагнозом болезни Фабри. Для постановки диагноза используется биохимическая диагностика – определяется уровень активности альфа-галактозидазы (отсутствие или низкий уровень) в сухих пятнах крови и лейкоцитах периферической крови.
Чаще всего заболевание манифестирует в детском возрасте и всегда сопровождается снижением качества жизни.
Симптомы болезни многообразны. Клинический случай болезни Фабри.
Один из самых частых и ранних симптомов болезни Фабри – необычные боли. Пациентов мучают акропарестезии — постоянное жжение и покалывание в ступнях и ладонях.
Этот дискомфот порой перерастает в специфические кризы Фабри, когда больные испытывают сильные, жгучие боли в ступнях или ладонях с распространением на другие части тела. Эти боли могут быть изнуряющими и продолжаться от нескольких минут до нескольких дней.
По мере взросления мужчины с болезнью Фабри все больше напоминают пациентов с акромегалией: выступающие супраорбитальные дуги, лобные бугры, нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица.
Отмечается нарушение потоотделения: значительная часть больных потеет меньше нормы (гипогидроз) или не потеет вообще (ангидроз). Это может приводить к перегреву тела и непереносимости жары. Предполагается, что причина этого нарушения кроется в повреждении нервов и клеток потовых желез.
Некоторые больные не переносят физических нагрузок, быстро устают, испытывают перегрев даже при умеренных нагрузках. К тому же, активные движения могут провоцировать приступы боли.
Один из самых ранних и заметных признаков болезни Фабри — мелкие, красновато-фиолетовые безболезненные папулы на коже, называемые «ангиокератомы». С возрастом количество ангиокератом у больных увеличивается. Наиболее часто ангиокератомы располагаются в области губ, пальцев рук и ног, ано-генитальной области (при достижении половой зрелости). Для дифференциальной диагностики важно помнить, что наличие ангиокератом также наблюдается при врожденной геморрагический телеангиэктазии, болезнях Фордайса, Шиндлера, фукозидозе и сиалозидозе.
При офтальмологическом осмотре с применением щелевой лампы у больных Фабри нередко выявляются тусклые золотистые вихреобразные отложения субстрата в роговице глаза. На остроту зрения эти отложения, как правило, не влияют. При дифференциальном диагнозе нужно учитывать, что такие же изменения в роговице вызывает длительное применение амиодарона. Но они исчезают с отменой препарата.
Опасным симптомом болезни являются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Накопление субстрата в клетках миокарда приводит к различным нарушениям, являющихся одной из основных причин смерти при болезни Фабри. Больные жалуются на затруднение дыхания и боли в груди, боли по типу стенокардитических, учащенное сердцебиение. Наиболее часто наблюдается гипертрофия левого желудочка, аритмии.
Нарушение функции почек наблюдается у значительной части детей, многих женщин и большинства мужчин с болезнью Фабри, и в конечном итоге приводит к терминальной стадии хронической почечной недостаточности у большинства больных мужчин и некоторых женщин.
Наряду с сердечно-сосудистыми нарушениями почечная недостаточность является одной из основных причин смерти при болезни Фабри. Начальные стадии почечной недостаточности остаются практически незамеченными — больной не предъявляет жалоб. В отличие от «классических» нефрологических больных, у больных Фабри обычно нормальное артериальное давление, нормальный или около нормального уровень сывороточного креатинина, минимальная протеинурия, что затрудняет оценку степени почечной недостаточности нефрологом. Для мониторинга и оценки функции почек всем больным Фабри необходимо, по меньшей мере, ежегодно проходить серию тестов, включающих измерение белка в моче, креатинина с сыворотке и моче, скорость клубочковой фильтрации и анализ суточной мочи.
Как показывает любой клинический случай болезни Фабри — болезнь имеет много неврологических проявлений. Больные жалуются на головокружение, головные боли. Нарушение мозгового кровообращения вследствие накопления сфинголипидов выливается в транзиторные ишемические атаки, инсульты. Иногда ранний инсульт является первым и единственным симптомом болезни Фабри, что необходимо учитывать при расследовании причин всех ранних инсультов у женщин и мужчин. Ишемия сосудов головного мозга, преимущественно в вертебро-базиллярном бассейне — основной механизм поражения центральной нервной системы при болезни Фабри.
Болезнь может влиять на слух: пациенты иногда жалуются на звон в ушах, а в отдельных клинических случаях болезни Фабри наблюдается ухудшение слуха, которое может медленно прогрессировать или появиться внезапно.
Жизнь с тяжелым болевым синдромом зачастую негативно сказывается на душевном состоянии больных. Нередки депрессии, тревожные расстройства. Мужчины демонстрируют снижение скорости обработки информации и способностей к целенаправленной деятельности.
Однако, несмотря на яркую симптоматику, и это доказывает любой клинический случай болезни Фабри до момента постановки больному правильного диагноза может пройти достаточно долгий период жизни с развитием необратимых изменений во внутренних органах. Пациенты наблюдаются у многих специалистов, но отдельные синдромы не всегда быстро укладываются в диагноз.
Лечение болезни Фабри – заместительная энзимная терапия с использованием рекомбинантной формы человеческого фермента альфа-галактозидазы. Обязательно используется симптоматическая терапия: анальгетики для облегчения болевого синдрома, проведение нефропротективной и антиаритмической терапии, а при развитии терминальной ХПН – гемодиализ и трансплантация почки.
Клинический случай болезни Фабри
В нефрологическом отделении краевой клинической больницы наблюдался пациент с атипичным течением болезни Фабри.
У пациента О., 1961 года рождения в 2013 году при банальном плановом обследовании выявлены УЗ-признаки нефросклероза, хотя симптомов почечного заболевания никогда не было. Диагностирован гломерулонефрит. Протеинурия определялась минимальная, но функция почек прогрессивно снижалась.
Через год пациент перенес ишемический инсульт, получал лечение у невролога. При дообследовании выявлена гипертрофическая кардиомиопатия без обструкции ВТЛЖ (межжелудочковая перегородка в диастолу 1,7см, в систолу — 2,4см).
С августа 2014 года начата заместительная почечная терапия (гемодиализ).
Фактически у пациента имело место тяжелое поражение внутренних органов с развитием необратимых изменений. Это системное и почти одномоментное поражение – почек, сердца и церебральных сосудов – было необъяснимым, потому что до планового УЗИ 49-летний пациент О. считал себя здоровым человеком.
На основании клинических данных нами было заподозрено генетическое заболевание. В план диагностического поиска мы внесли ферментную диагностику и генетическое исследование.
При проведении ферментной диагностики в лаборатории научного центра здоровья детей отмечается значительное снижение активности альфа-галактозидазы А — 0,6 нмоль 4-MU/1 мг белка/ч (при норме — более 20 нмоль 4-MU/1 мг белка/ч), что характерно для болезни Фабри. Генетиком МГЦ проведена молекулярная диагностика гена GLA, выявлена мутация с.109G>А в гемизиготном состоянии.
Таким образом, пациенту установлен диагноз болезни Фабри уже при наличии терминальной почечной недостаточности. Трудность постановки диагноза заключалась в том, что у данного пациента не было типичных кожных проявлений — ангиокератом, не было поражения периферической нервной системы. Болезнь манифестировала полиорганной недостаточностью.
По итогу обследования пациенту О. рекомендовано подключение ферментной заместительной терапии. Пациент поставлен в лист ожидания на трансплантацию почки.