Уважаемые читатели, предлагаем вашему вниманию материал, посвященный редкому и малоизвестному широкому кругу практических врачей заболеванию.
При неправильной диагностике, а следовательно и лечении, оно является смертельным (летальность, в среднем, составляет 60%) и, напротив, четкая своевременная диагностика и адекватная терапия спасают практически всех больных, возвращая их к нормальной полноценной жизни. Особенность этой патологии такова, что в результате полисиндромности ее клинических проявлений больные могут поступать в стационары различных профилей, где многие врачи-специалисты оказываются привлеченными в процесс лечения. Пациенты с неясным диагнозом могут переходить из одной клиники в другую, получать разную терапию до тех пор, пока, в лучшем случае, им не поставят правильный диагноз, а в худшем – не наступит летальный исход. Поэтому мы решили ознакомить с этой патологией как можно большее число людей, чтобы в будущем в любой больнице могли ее правильно диагностировать и вовремя оказать больному квалифицированную помощь.
Что же такое острая порфирия?
Острые порфирии — это группа наследственных заболеваний, в основе которых лежит нарушение биосинтеза гема, приводящее к избыточному накоплению в организме порфиринов и их предшественников, а именно, порфобилиногена (ПБГ) и δ-аминолевулиновой кислоты (АЛК). Избыток этих веществ оказывает токсическое воздействие на организм и обуславливает характерную клиническую симптоматику. Причиной подобного нарушения является мутация гена, ответственного за активность одного из ферментов, участвующих в многостадийном синтезе гема.
Классификация острых порфирий
• острая перемежающаяся порфирия (шведская порфирия) — аутосомно-доминантный тип наследования. Проявление — в 10-50% случаев носительства. Дебют в возрасте полового созревания; • наследственная копропорфирия — аутосомно-доминантный тип наследования. Дебют в возрасте полового созревания; • вариегатная порфирия — аутосомно-доминантный тип наследования. Дебют в возрасте полового созревания; • порфирия, связанная с дефицитом АЛК-дегидратазы — наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дебют в младенчестве — полинейропатия.
Самой распространенной среди них является острая перемежающаяся порфирия (ОПП). Что касается порфирии, связанной с дефицитом АЛК-дегидратазы, то с 60-ых годов, когда профессор Л.И.Идельсон начал впервые в нашей стране заниматься этой патологией, ни один случай этого редчайшего заболевания не был зарегистрирован. Поэтому далее мы будем говорить только о первых трех формах острой порфирии.
Практически все пациенты с острой порфирией, за единичным исключением, гетерозиготны по дефектному гену, ответственного за синтез соответствующего фермента. Большинство из них не имеет очевидных симптомов заболевания, поскольку активности фермента, сниженной до ~ 50%, достаточно для поддержания нормальной скорости биосинтеза гема. Как показывает опыт, почти 85% носителей аномального гена проживают жизнь, не зная об этой болезни. У остальной части, преимущественно у женщин, в период после полового созревания острое течение заболевания может быть спровоцировано действием ряда факторов.
Факторы, провоцирующие острое течение заболевания
Наиболее распространенными являются следующие:
• лекарственные препараты (включая пероральные контрацептивные средства); • контакт с ядохимикатами (к примеру, с/хозяйственные удобрения); • нарушение гормонального профиля у женщин в предменструальный период или при беременности; • резкое изменение характера питания, голодание; • инфекционные заболевания; • стрессовые ситуации; • прием алкоголя.
Самое первое описание острого приступа порфирии было свя-зано с использованием сульфонала. На сегодняшний день наиболее распространенными медикаментозными препаратами — индукторами острого течения заболевания — являются анальгетики, сульфаниламидные и барбитуратные препараты. Все больные и скрытые носители этой патологии, а также клиницисты, сталкивающиеся с лечением острой порфирии, обязательно должны иметь при себе списки препаратов, безопасных и небезопасных для применения при острой порфирии. Ежегодно эти списки обновляются и публикуются Шведским центром порфирии.
Поскольку другим очень распространенным фактором, провоцирующим заболевание, является гормональный, то этот факт объясняет более частое проявление острой порфирии у женщин в сравнении с мужчинами.
Клиника острой порфирии
Суммируя опыт собственных наблюдений а также других исследователей, занимающихся острыми порфириями, представляем наиболее характерные клинические симптомы этого заболевания:
I. Абдоминальный: • боли в животе — как правило в эпигастральной или правой подвздошной областях, реже не имеют четкой локализации; чаще всего носят приступообразный характер, иногда бывают постоянными, продолжающимися несколько часов или дней; • тошнота, рвота; • запор, реже понос.
II. Сердечно-сосудистый: • стойкая синусовая тахикардия (до 160 ударов в минуту); • гипертония.
III. Неврологический: • мышечная атония (затрагивает чаще мышцы конечностей и пояса); • боли в конечностях, голове, шее и грудной клетке; • потеря чувствительности (наиболее выражена в плечевой и бедренной областях); • поражение черепно-мозговых нервов (в виде дисфагии, диплопии, афонии, пареза лицевого и глазодвигательного нервов); • нарушение тазовых функций; • двигательные расстройства в виде вялых парезов и параличей; • паралич дыхания.
IV. Расстройства психики: • бессонница; • сильное беспокойство; • депрессивные и истерические компоненты; • спутанность сознания и дезориентация; • зрительные и слуховые галлюцинации; • тонико-клонические судороги; • мании; • коматозное состояние; • эпилептические припадки.
V. Кожный (только для больных с наследственной копропорфирией и вариегатной порфирией): • повышенная фоточувствительность; • изменение пигментации.
Исходя из перечисленных симптомов, логично сделать следующий вывод. Острую порфирию можно подозревать у любого больного, поступающего в клинику с неожиданной абдоминальной болью, периферической нейропатией или с нарушением психики. В каждом индивидуальном случае может наблюдаться либо целый набор перечисленных симптом, либо только отдельные из них.
Зачастую больные с острыми приступами порфирии проходят многоэтапные мытарства по различным отделениям клиник, включая хирургические, урологические, гинекологические, неврологические и психосоматические. При отсутствии правильного диагноза история болезни не редко может иметь следующий печальный конец: Тошнота и рвота, нестерпимые сильные боли в животе, отсутствие стула и перистальтики ошибочно наводят на мысль об острой хирургической патологии. Выполняемые в этих случаях хирургические вмешательства с применением барбитуратов в качестве вводного наркоза приводят к усугублению течения заболевания: развивается тетраплегия с параличом дыхательной, артикуляционной и фонирующей мускулатуры. Как следствие, больных подключают к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Часто ИВЛ осложняется пневмонией, тяжелой дыхательной недостаточностью, от которой наступает смерть больного. При этом диагноз теряется среди наименований, обозначающих острую полинейропатию с тетраплегией и выключением дыха-тельной мускулатуры (синдром Гийана-Барре, вирусный полирадикулоневрит, отравление суррогатами алкоголя и т.д.).
Таким образом, все неясные больные с подобной клинической картиной должны быть обязательно обследованы на наличие у них острой порфирии. Своевременная диагностика этой патологии просто необходима, поскольку правильно установленный диагноз и верно выбранная тактика лечения приводят всех больных к клиническому выздоровлению.
Диагностика острой порфирии
Первое, на что необходимо обратить внимание при диагностике, — изменился ли цвет мочи у больного. Появление окрашенной мочи от слегка розового до красно-бурого цвета является характерным, но необязательным признаком данного заболевания. В период его обострения наблюдается высокая экскреция с мочой порфиринов, порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты. Высокое содержание порфиринов объясняет розовый цвет мочи, а избыток порфобилина, продукта деградации порфобилиногена, окрашивает мочу в красно-бурый цвет. При стоянии мочи на свету необычное окрашивание становится еще более заметным.
Однако изменение цвета мочи не является обязательным признаком острой порфирии. Существует ряд скрининговых качественных методов, позволяющих в обычных больничных условиях с большой долей вероятности обнаружить наличие порфиринов и порфобилиногена в моче. Проводить их необходимо в момент острого течения заболевания, чтобы избежать возможных ошибок. Ниже представим описание двух из них.
1. Скрининговый (ориентировочный) тест на присутствие порфиринов в моче.
Принцип теста: Моча здорового человека под действием ультрафиолета в диапазоне длин волн 320-405 нм люминесцирует бело-голубым цветом. Когда же в моче присутствует избыток порфиринов, она имеет красную флюоресценцию.
Реагенты: • Ледяная уксусная кислота; • Амиловый спирт.
Метод: В пробирку к 4 мл свежей мочи добавить 10 капель ледяной уксусной кислоты и 1 мл амилового спирта, хорошо перемешать и подождать полного разделения слоев. Розовая или красная флюоресценция верхнего органического слоя указывает на присутствие избытка порфиринов в моче.
Возможны ложноположительные результаты данного теста, но редко. Необходимо помнить, что при некоторых отравлениях (к примеру, свинцом, ртутью, мышьяком), прогрессирующих заболеваниях печени или пернициозной анемии наблюдается умеренное повышение выделения копропорфирина в мочу.
2. Качественная реакция мочи с реактивом Эрлиха на присутствие порфобилиногена.
Принцип теста: Порфобилиноген реагирует с реактивом Эрлиха, образуя в кислом растворе окрашенный продукт розово-красного цвета. Поскольку эта реакция может происходить с другими веществами, присутствующими в моче, в тесте используется экстракция и регулировка рН раствора для исключения влияния мешающих веществ.
Образец: Тест проводится с использованием только свежесобранной мочи без добавления консерванта, защищенной от контакта со светом и хранящаяся в холодном месте до момента проведения анализа. Образец ранней утренней мочи является предпочтительным, поскольку моча является более концентрированной. Моча, собранная более чем 4 часа назад, не может быть использована для анализа, поскольку концентрация ПБГ снижается на 20% в течение 24 часов при комнатной температуре. При хранении образца при — 200С уровень ПБГ в моче может быть стабилен в течение 6 месяцев.
Реагенты: • Реактив Эрлиха (0.7 г пара-диметиламинобензальдегида рас-творить в 100 мл Н2О дист., а затем добавить 150 мл НCl конц.) Хранится в темном флаконе, стабилен в течение 6 месяцев; • Насыщенный раствор ацетата натрия: 120 г CH3COONa растворить в 100 мл горячей (70-800С) дистиллированной воды; • Смесь амилового и бензилового спиртов в соотношении 3:1 (v/v); • Индикаторная бумага рН 4-5; • Реагент сравнения: разбавить 150 мл НСl конц. в 100 мл Н2О дист.
Метод: 1.) Добавить 0.5 мл реактива Эрлиха в стеклянную пробирку с 0.5 мл исследуемой мочи и перемешать. Подождать в течение 3-5 мин развития окраски и добавить при перемешивании 1 мл насыщенного раствора ацетата натрия. Проверить с помощью индикаторной бумаги, чтобы рН раствора был в диапазоне от 4 до 5. Если окраска не появится, то ПБГ не обнаружен. Если в течение 3-4 мин. содержимое пробирки приобретет розовый или красный цвет, то переходите к следующим пунктам исследования; 2.) Чтобы исключить присутствие мешающих веществ, повторить процедуру из пункта (1) с реагентом сравнения. Если снова появится розовая окраска, то вероятно в моче содержится кислотный индикатор (например, метиловый красный), который случайно попал в мочу после применения либо лекарственных пре-паратов, содержащих красители, либо легких алкогольных напитков, либо пищевых продуктов с различными добавками; 3.) Для исключения уробилиногена, как причины появления розовой окраски, добавить приблизительно 2 мл смеси намилового и бензилового спиртов в пробирку с содержимым из пункта (1). Хорошо перемешать путем встряхивания и дать разделиться слоям. Комплекс уробилиногена с реактивом Эрлиха должен проэкстрагироваться в верхний органический слой. Розовая окраска нижнего водяного слоя указывает на присутствие ПБГ.
В Москве фирма «Агат» выпускает реактив Эрлиха с разработанной подробной инструкцией по проведению скрининг-теста. Телефон для справок: +7 (495) 777-4192.
Этот тест почти всегда положителен про острых приступах порфирии, правда, иногда можно получить ложноположительный результат за счет вероятного присутствия в моче мешающих веществ.
Отрицательный результат теста на ПБГ снижает вероятность, но окончательно не исключает диагноз острой порфирии. Объяснением тому может служить либо наличие в моче некоторых веществ — ингибиторов, которые приводят к ложноотрицательному результату, или незначительное повышение концентрации ПБГ, что может быть ниже предела чувствительности скрининг-теста. Кроме того, при вариегатной порфирии, наследственной копро-порфирии и только в очень редких случаях при ОПП экскреция ПБГ в мочу может быстро снижаться и вернуться к нормальной в течение нескольких дней после острого приступа. Поэтому, если клинически диагноз острой порфирии до конца не отвергается, необходимо провести количественное определение порфиринов и их предшественников в моче.
Качественный тест с реактивом Эрлиха широко используется в клиниках многих стран, особенно в Скандинавии, Англии и Ирландии (где зафиксировано наибольшее число случаев заболева-ния острой порфирией) в качестве скрининга для быстрого выявления вероятных порфирий. Наладить первичную диагностику острых порфирий в каждой клинике России на основе вышеизложенных качественных тестов — является важной и не терпящих отлагательств задачей. Ее выполнение не требует особых финансо-вых и трудоемких затрат, с одной стороны, а с другой – многим больным острой порфирии уже на первых этапах развития болезни будет поставлен верный диагноз, что позволит своевременно провести необходимое лечение. В результате многие пациенты будут возвращены к здоровому образу жизни, минуя получения группы инвалидности при затяжном течении заболевания.
Качественные скрининг-тесты ни в кой мере нельзя принимать за абсолютные, в связи с возможными, указанными выше ошибками. Для подтверждения и уточнения диагноза рекомендуется провести следующие лабораторные исследования: 1.) Определение общих порфиринов и их предшественников — порфобилиногена (ПБГ) и δ-аминолевулиновой кислоты (АЛК) в моче. В норме содержание общих порфиринов в моче не превышает 0.15 мг/л; ПБГ — 2 мг/л; АЛК — 4.5 мг/л.; 2.) Определение общих порфиринов в кале. У здоровых людей содержание общих порфиринов в кале <200 нмоль/г сухого веса; 3.) Определение активности фермента порфобилиноген-дезаминазы (в случае ОПП), копро-порфириноген-оксидазы (в случае наследственной копро-порфирии) и протопорфириноген-оксидазы (в случаи вариегатной порфирии); 4.) Проведение молекулярного анализа ДНК.
Количественное исследование порфиринов и их предшественников в моче позволяет уже на первых этапах диагностики точно поставить диагноз острой порфирии, а с помощью ряда дополнительных исследований определить тип порфирии. Как правило, третий и четвертый этапы в диагностике необходимы при обнаружении бессимптомных случаев носительства заболевания у членов семьи больного.
Заключение
Уважаемые читатели Редкого журнала, коллеги, мы надеемся, что после ознакомления с данным материалом, заболевание острая порфирия уже не будет для вас неизвестным. При встрече с похожими непонятными случаями в вашей медицинской практике вы сможете правильно поставить диагноз и своевременно, грамотно оказать квалифицированную помощь больному, что поможет избежать смертельный исход этого заболевания.
Еще раз подчеркнем, что основные усилия при проведении диагностики, особенно с помощью качественных методов, должны быть сделаны во время острого течения заболевания, поскольку задним числом диагноз поставить очень сложно.
За консультацией вы всегда можете обратиться в Гематологический Научный Центр Минздрава РФ, где создана специальная группа по диагностике, лечению и предоставлению консультативной помощи больным с порфирией и членам их семей. Возглавляет и координирует работу группы врач-гематолог, к.м.н. Пустовойт Ярослав Сергеевич, тел.: +7 (495) 612-2361; биохимической диагностикой занимается Карпова Ирина Владимировна, тел.: +7 (495) 614-9748, e-mail: karpova@blood.ru ; молекулярной диагностикой — Сурин Вадим Леонидович, тел.: +7 (919)720-9692, e-mail:vadsurin@mail.ru.