Доступность препаратов для лечения редких заболеваний. Комплексный анализ законодательства, нормативных положений и политик в 35 странах.

Введение

Лекарственные средства для лечения редких заболеваний — представляют собой препараты или вакцины, предназначенные для лечения, предотвращения или диагностики редких заболеваний. В число редких заболеваний входят генетические заболевания, редкие формы рака, инфекционные тропические заболевания и дегенеративные заболевания. Определение редких заболеваний варьируется в разных юрисдикциях, но обычно при определении редких заболеваний учитывается распространенность заболевания, тяжесть и существование альтернативных лечебных возможностей. В Соединенных Штатах (США) редкие заболевания определяются как заболевания или состояния, от которых страдает менее 200 000 пациентов в отдельной стране (то есть, 6,4 человека на 10 000) [1]. В Европейском союзе (ЕС) редким заболеванием считается состояние, которое угрожает жизни или является хронически изнурительным, и от которого страдает не более 5 человек на 10 000 [1]. Считается, что на сегодняшний день существует 6000 — 8000 редких заболеваний, от которых страдает 6-8% населения планеты 1-4]. В ходе недавнего систематического анализа [5] результатов исследования стоимости лечения заболеваний на примере 10 редких заболеваний (в том числе кистозного фиброза и гемофилии) был найден только ограниченный объем опубликованной информации [5]. Доступность информации о заболеваниях варьируется от нулевого до низкого уровня. При этом расчетная общая стоимость заболевания также существенно варьируется по результатам исследований, проведенных в различных странах (например, стоимость лечения муковисцидоза в течение жизни пациента в Германии составило 858 604 евро на пациента в 2007 году, в то время как в США в 2006 году была получена сумма в 1 907 384 евро [5].

Доступность лекарственных средств имеет большое значение для снижения заболеваемости и смертности от редких заболеваний. Например, до недавнего прошлого пирфенидон (легочный трансплантат) был единственным вариантом лечения для пациентов, страдающих от идиопатического легочного фиброза, который является редким заболеванием с 50% шансом выживания в течение 3 лет [6]. Несмотря на необходимость и важность доступности лекарственных средств для лечения редких заболеваний, наблюдается нехватка имеющихся методов лечения редких заболеваний. Менее одного из десяти пациентов с редкими заболеваниями получает специальное лечение [7]. Процесс разработки лекарств для редких заболеваний часто затруднен непомерными затратами, связанными с инвестированием средств в создание оригинального фармацевтического препарата с низкой потенциальной прибыльностью, учитывая небольшое количество пациентов, страдающих от редких заболеваний. В соответствии с основными правами человека пациенты с редкими заболеваниями имеют такие же права на лекарственные средства, как и другие пациенты с более распространенным заболеванием (например, диабетом). Поэтому они не должны быть отделены от преимуществ, создаваемых в результате медицинских разработок из-за редкости их заболеваний [1,3]. В этой связи многие правительства и органы власти приняли законы, нормативные положения и политики для стимулирования научных исследований и разработок в сфере лекарственных средств для лечения редких заболеваний [3,4, 8], а также для решения проблем, связанных с лицензированием, ценообразованием и возмещением расходов в отношении этих препаратов [4, 8-10]. Такие экономические и регулятивные стимулы являются важными решениями для сферы общественного здравоохранения.

Законодательство о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний.

Законодательство о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний используется в целом ряде стран для стимулирования исследований, разработок и выпуска на рынок лекарственных средств для лечения редких заболеваний [19,31,42]. Соединенные Штаты стали первой страной, в которой было принято законодательство о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний (Закон о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний, 1983 г.) [10]. Япония стала второй страной, в которой было принято законодательство о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний (1993 г.) [1,40]. Австралия также была одной из первых стран, в которой было разработано законодательство о лекарственных средств для лечения редких заболеваний (Закон о товарах медицинского назначения 1990 года с поправками, внесенными в 1997 году в виде Политики по лекарственным средствам для лечения редких заболеваний) [3]. Законодательство Европейского Союза (Постановление (СЕ) № 141/2000) о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний было принято в 2000 году. Тайвань и Сингапур также приняли специальные законы, связанные с лекарственными средствами для лечения редких заболеваний (Закон о лекарственных средствах, глава 176, раздел 9 и Закон о редких болезнях и лекарственных средствах для лечения редких заболеваний соответственно) [1]. Цель принятия законодательства о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний заключается в решении проблем, связанных с чрезвычайно высокой стоимостью разработки продукции и ограниченной прибыльностью по причине малого размера рынка, связанного с каждым редким заболеванием [3,31,42]. Такое законодательство предусматривает целый ряд мер по стимулированию исследований, разработок и выпуска на рынок лекарственных средств для лечения редких заболеваний. Такие меры зачастую включают в себя налоговые льготы на исследование лекарственных средств для лечения редких заболеваний, несколько лет эксклюзивных прав на обращение продукции на рынке [1,12,23,29,31,40,42], запрещение выпуска воспроизведенного лекарственного средства или торгового названия в отношении того же редкого заболевания, бесплатные научные консультации (например, помощь в составлении протоколов исследований, ускоренные / приоритетные анализы для получения разрешения на выпуск продукции на рынок, инициативы по обеспечению доступности продукции до лицензирования, включая программы использования не по утвержденным показаниям и программы использования незарегистрированных препаратов при тяжелых патологиях [4,10,13,14,20].

Важно отметить, что вопрос защиты интересов пациентов сыграл важную роль в разработке законодательства о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний (например, Закон США о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний и Положение ЕС № 141/2000) [12]. Пациенты часто создают свои собственные организации в качестве «группы, оказывающей дополнительное давление» и влияют на врачей, регулятивные службы и политические органы в вопросах наличия и доступности лекарственных средств для лечения редких заболеваний [9,12,21,23,32,43-45]. Например, такие международные организации как Национальная организация редких патологий (NORD) в США и Европейская организация редких заболеваний (EURODIS). Эти группы решают вопросы, связанные с повышение эффективности лечения редких заболеваний путем обеспечения доступа к информации и доступности лекарственных средств для лечения редких заболеваний и сопутствующего лечения для отдельных пациентов [14,21,22,27,32,43-46]. Группы по защите прав пациентов часто лоббируют интересы спонсоров или правительств, финансирующих здравоохранение, чтобы обеспечить полное возмещение издержек, связанных с выпуском лекарственных средств для лечения редких заболеваний [44]. Группы по защите прав пациентов могут сотрудничать с регулятивными органами. Например, организация EURODIS сотрудничает с Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) [23].

Национальные программы по лечению редких заболеваний.

Общая цель национальных программ по лечению редких заболеваний заключается в создании нормативной базы для обеспечения доступа к услугам, лечению и информации, стимулирования лечения и защите прав пациентов [9,14,21,7, 43,46]. Национальные программы лечения редких заболеваний отличаются от законодательства о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний в той части, что они не предусматривают принятие конкретных законов. Чаще всего, они свидетельствуют о «готовности» страны принимать конкретные меры, связанные с лекарственными средствами для лечения редких заболеваний и редкими заболеваниями [14,43].

Примечание. Страны ЕС имеют доступ к общему спектру стимулов, предлагаемых комплексным законодательством ЕС в части лекарственных средств, в отношении которых был установлен статус лекарственных средств для лечения редких заболеваний Европейской Комиссией, в том числе: снижение сборов за помощь в составлении протоколов исследований, получение разрешения на выпуск продукции на рынок (а также возможность ускоренного рассмотрения заявлений), освобождение от проверок и ежегодных сборов, применение централизованной процедуры, а также доступ к бесплатным научным консультациям относительно получения разрешения на выпуск продукции на рынок и клиническим испытаниям. В число критериев рентабельности в рамках программы по оценке медицинских технологий входит клиническая эффективность.

Такие программы включают структуру и документацию об общей национальной концепции в сфере лекарственных средств для лечения редких заболеваний [14, 20-22,27,46]. Например, пять соседних европейских стран (Болгария, Греция, Македония, Румыния и Сербия) создали национальные программы по лечению редких болезней [27]. На эффективность таких программ в части наличия (статус лекарственного средства для лечения редких заболеваний и разрешение на выпуск продукции на рынок) и доступности (снижение цен и положительные решения по возмещению издержек) может повлиять уровень покупательной способности в странах, принятый бюджет, а также критерии принятия решений в отношении политик по ценообразованию и возмещению издержек [10,20,22,27].

Трансграничное регулирование.

Европейский Союз является уникальным в том, что он является единственным образованием с централизованной процедурой определения статуса лекарственного средства для лечения редких заболеваний и получения разрешения на выпуск продукции на рынок, действующих во всех странах-членах. Трансграничное регулирование имеет особенно большое значение в контексте редких заболеваний, потому что пациенты часто не получают лечения из-за неадекватного доступа к лекарственным средствам для лечения редких заболеваний, а также недостаточной доступности соответствующих специализированных врачей и медицинских учреждений в своей стране [2]. В директиве 2011/24/ЕС уточняются права пациентов на трансграничное лечение. Эта директива дает право пациентам с редкими заболеваниями в пределах ЕС воспользоваться широким спектром медицинских услуг, если национальная система здравоохранения не в состоянии обеспечить необходимое лечение в своей стране в разумные сроки [2]. Однако, из-за различий в национальных политиках по ценообразованию и возмещение издержек в ЕС пациенты по-прежнему имеют неодинаковый доступ к лекарственным средствам для лечения редких заболеваний [2].

Статус лекарственного средства для лечения редких заболеваний.

Статус лекарственного средства для лечения редких заболеваний часто определяется на основании следующих критериев: тяжесть (опасные для жизни или хронические изнурительные состояния) и неудовлетворенный спрос (отсутствие терапевтической альтернативы или нового средства существенно повышаются клинические преимущества средства) [4,47]. Эти основные критерии часто разделяются далее на критерии распространенности или экономической эффективности [29]. Критерий распространенности учитывает конкретные определения редких заболеваний и количество пациентов в отдельных странах. При этом экономический критерий определяет то, покроют ли ожидаемые продажи лекарственного средства начальные инвестиции, вложенные в научные исследования и разработки [4,31]. Различия в критерии распространенности обычно являются основной причиной разницы в определении редких заболеваний и лекарственных средств для лечения редких заболеваний в различных юрисдикциях [4]. Часто имеет место недостаток количества и качества клинических доказательств в отношении лекарственных средств для лечения редких заболеваний из-за ограниченного числа пациентов, участвующих в клинических испытаниях [4,47,48]. Статус лекарственного средства для лечения редких заболеваний может позволить препаратам, которые не предназначены для лечения редких заболеваний, получить доступ к рынкам [14]. На долю онкологических препаратов приходится наибольшее количество признанных лекарственных средств для лечения редких заболеваний в США (32,5% от всех лекарственных средств для лечения редких заболеваний). Аналогичная ситуация наблюдается в Европе, Японии и Австралии [1, 3,4,31].

Разрешение на выпуск лекарственных средств для лечения редких заболеваний на рынок

Оценка процесса выдачи разрешения на выпуск лекарственных средств для лечения редких заболеваний на рынок играет решающую роль в обеспечении доступности таких средств и часто ничем не отличается от той, что проводится в отношении обычных лекарственных средств в странах, не входящих в ЕС [4,12,16,28,39,41]. Например, в таких странах, как Австралия, США и Япония процедуры, связанные с выдачей разрешения на выпуск лекарственных средств для лечения редких заболеваний на рынок, по сути, идентичны процедурам, которые применяются к обычным препаратам [4,12,16,28, 39,41]. Аналогичным образом дело обстоит в странах, в которых на сегодняшний момент отсутствует законодательство о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний (например, в Канаде и Израиле) [1,3, 13]. Тем не менее, процедуры выдачи разрешения на выпуск продукции на рынок в ЕС отличаются. В ЕС решения по статусу лекарственных средств для лечения редких заболеваний принимаются Комитетом по медицинской продукции для лечения редких заболеваний (СОМР) Европейского агентства здравоохранения, тогда как решения по выпуску препаратов на рынок — Комитетом по используемой для человека медицинской продукции (СНМР), то есть тем же Комитетом, что принимает подобные решения для обычных препаратов. Единое разрешение на выпуск продукции на рынок принимает СНМР с тем, чтобы пациенты с редкими заболеваниями имели равный доступ к лекарственным средствам для лечения редких заболеваний независимого от того, в каком государстве-члене они проживают. По результатам исследования 11 стран (Австралия, Канада, Англия, Франция, Германия, Венгрия, Нидерланды, Польша, Словакия, Швейцария и США), проведенным Бланкартом (Blankart) и др. [3], было установлено, что во всех этих странах действуют аналогичные процедуры выдачи разрешения на выпуск лекарственных средств для лечения редких заболеваний на рынок. В таких небольших странах, как Сербия и Македония, процесс упрощается, если препарат получил разрешение в других более крупных странах [16,27,28, 39].

Это может повлиять на своевременность предоставления лекарственных средств для лечения редких заболеваний в малых странах, поскольку фармацевтические компании, как правило, подают заявки сначала в США или ЕС [3]. Страны часто опираются на результаты одних и тех же исследований для оценки клинической эффективности лекарственных средств для лечения редких заболеваний. Лекарственные средства для лечения редких заболеваний часто оцениваются с использованием тех же критериев, в том числе тяжесть и неудовлетворенный спрос. Тем не менее, различия часто заключаются в интерпретации результатов исследования, что может повлиять на решения о выдаче разрешений на выпуск продукции на рынок [3]. Согласно имеющимся данным, коэффициент выдачи разрешений на выпуск лекарственных средств для лечения редких заболеваний на рынок после получения соответствующего статуса в среднем составил 10,9% от всех препаратов, получивших статус лекарственного средства для лечения редких заболеваний в ЕС в течение первых десяти лет после принятия законодательства о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний в ЕС (2000-2010 гг.). Подобная ситуация была отмечена в США (15,9% в течение 28 лет с момента принятия Закона о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний 1983 года [25]. Такие низкие показатели, вероятно, объясняются различиями в критериях, которые используются для определения статуса лекарственного средства для лечения редких заболеваний и выдачи разрешения на выпуск такого средства на рынок. Стимулы, принятые в отношении исследований и разработок лекарственных средств для лечения редких заболеваний, вероятно, приведут к увеличению числа заявок и препаратов со статусом лекарственного средства для лечения редких заболеваний. Тем не менее, более строгие критерии выдачи разрешения на выпуск продукции на рынок, действующие в настоящее время, приведут к тому, что многие препараты, которые получили статус лекарственных средств для лечения редких заболеваний, в конечном счете не будут выпущены на рынок [25].

Ускоренные процедуры.

Некоторые страны приняли ускоренные процедуры, чтобы обеспечить своевременное наличие лекарственных средств для лечения редких заболеваний на рынке [3,4]. Такие процедуры включают: приоритетный анализ, ускоренное согласование и утверждение [29]. Хотя эти процедуры применяются как к лекарственным средствам для лечения редких заболеваний, так и к обычным препаратам, и хотя они разработаны прежде всего для лекарственных средств для лечения редких заболеваний, последние не получают право на ускоренные процедуры автоматически. В некоторых странах менее жесткие критерии используются для оценки терапевтической ценности лекарственных средств для лечения редких заболеваний [48]. Такие критерии как неудовлетворенный спрос, тяжесть заболевания и высокая клиническая эффективность должны быть выполнены для получения права на ускоренное рассмотрение. Например, в США право на приоритетное рассмотрение предоставляется лекарственным средствам для лечения редких заболеваний препаратов, которые демонстрируют существенные терапевтические преимущества или могут в значительной мере удовлетворить существующий спрос. К примеру, такое лекарственной средство для лечения редких заболеваний как илопрост, используемый для лечения легочной артериальной гипертензии, получил право на первоочередное рассмотрение в США в декабре 2004 года. При этом положительный результат был получен в течение 6 месяцев по сравнению с обычным периодом оценки в 10 месяцев [3]. Ускоренная оценка обычно проводится в два раза быстрее по сравнению со стандартным процессом выдачи разрешения на выпуск продукции на рынок (~ 150 дней по сравнению с годом или более) [3,29].

Меры стимулирования

Чтобы обеспечить доступность и наличие лекарственных средств для лечения редких заболеваний, применяются финансовые и нефинансовые стимулы. Ниже приводится краткое описание таких стимулов.

Финансовые стимулы.

Финансовые стимулы, используются во всем мире: исследовательские гранты, налоговые льготы / снижение корпоративного налога, эксклюзивные права на обращение продукции на рынке и освобождение от платы за пользование [1,12,17,31,41, 42,49]. Такие меры применяются с тем, чтобы компании могли возместить расходы на исследования и разработки, что было бы невозможно сделать за счет продаж лекарственных средств для лечения редких заболеваний, учитывая небольшие размеры рынка. Такие стимулы обычно помогают повысить доступность лекарственных средств для лечения редких заболеваний [3]; Бланкарт (Blankart) и др.

[3] установил, что только 10% клинических испытаний проводятся в отношении лекарственных средств для лечения редких заболеваний без таких финансовых стимулов.

Нефинансовые стимулы.

Нефинансовые стимулы: ускоренное согласование, доступ к процедуре предварительного лицензирования (в виде использования незарегистрированных препаратов при тяжелых патологиях или не по прямому назначению) и научные консультации (бесплатная помощь в составлении протоколов исследований и / или консультации по разработкам) [1,3,4,10,29]. Гарау (Garau) и др. [4] изучили ситуацию в семи государствах-членах ЕС и обнаружили, что четыре страны (Франция, Италия, Испания и Нидерланды) предоставляют доступ к процедуре предварительного лицензирования для лекарственных средств для лечения редких заболеваний, но рекомендуют собирать дополнительные клинические данные, чтобы подтвердить терапевтические преимущества. Процедура предварительного лицензирования позволяет импортировать лекарственные средства для лечения редких заболеваний, имеющиеся в других странах, но на текущий момент не санкционированные в стране. Предоставление доступа к процедуре предварительного лицензирования часто является наиболее распространенным методом обеспечения доступности лекарственных средств для лечения редких заболеваний для пациентов во многих странах (зачастую с использованием процедур адресной помощи). Такая помощь может быть оказана отдельному пациенту или группе пациентов, страдающих от серьезного или опасного для жизни заболевания, в условиях отсутствия альтернативного лечения [4,29]. Решение принимается ответственным врачом и пациентом [38]. Каждое заявление оценивается с учетом соответствующих доказательств и рекомендаций научных сообществ [38]. Хотя доступ к процедуре предварительного лицензирования может быть предоставлен, издержки отдельных пациентов редко возмещаются из средств общественного медицинского страхования [3]. Примером служит национальная схема возмещения издержек в Турции, которая обеспечивает доступность (через импорт) и наличие лекарственных средств для лечения редких заболеваний, если эти средства недоступны или не санкционированы [3,4, 10,38]. Бесплатные научные консультации, включая помощь в составлении протоколов исследований, предоставляются регулирующими органами, чтобы повысить качество клинических исследований и протоколов исследований, а также увеличить вероятность успешного получения разрешения на выпуск препарата на рынок и последующего возмещения издержек [4,20, 29].

Эксклюзивные права на обращение продукции на рынке

Исключительные права на обращение продукции на рынке обычно предоставляются в рамках пакета мер по стимулированию фармацевтических компаний в области исследований и разработок лекарственных средств для лечения редких заболеваний. Благодаря таким мерам издержки компаний на разработку препаратов возмещаются в течение нескольких лет. В течение срока действия эксклюзивных прав на обращение продукции на рынке регулирующие органы не могут утвердить воспроизведенный препарат или торговую марку препарата, предназначенного для лечения того же редкого заболевания [3,31]. Тем не менее, тот же препарат может быть утвержден для лечения другого заболевания. При этом на текущий момент в мире нет ограничений на количество препаратов, которые могут быть выбраны для одного и того же профиля редкого заболевания [3,31]. Пикавет (Picavet) и др. [29] провели анализ политик, принятых в Европе в отношении лекарственных средств для лечения редких заболеваний. Было установлено, что срок действия эксклюзивных прав на обращение препарата для лечения редкого заболевания на рынке может быть оспорен, если существуют проблемы с поставкой такого препарата, если препарат является «достаточно прибыльным», или если другой препарат обладает «большими клиническими преимуществами» по сравнению с существующим препаратом. Такие оговорки действуют в США и во всем мире. Тем не менее, на сегодняшний день ЕС и США не отменили эксклюзивные права на какой-либо из препаратов, несмотря на повышение прибыльности [3,4,31,40,44].

Монополизация.

Эксклюзивные права на обращение препарата на рынке действуют в качестве сильного стимула для разработки лекарственных средств для лечения редких заболеваний во всем мире. Тем не менее, существуют проблемы, связанные с монополизацией, и высокими ценами производителей на лекарственные средства для лечения редких заболеваний [3]. Это объясняется тем, что пациенты с редкими заболеваниями часто готовы платить такую цену ввиду ограниченных терапевтических альтернатив, а также ввиду опасного для жизни или хронического изнурительного характера многих редких заболеваний. Поэтому сторонние плательщики, как правило, вынуждены соглашаться с высокой ценой производителя, в результате чего создаются монопольные ценовые схемы [3,4,29,31]. Монопольные ценовые схемы могут снизить доступность как лекарственных средств для лечения редких заболеваний, так и обычных препаратов для пациентов, учитывая стремление содержать рост расходов на здравоохранение (включая фармацевтические средства) [3,4,19,20,23,27,29, 31,33,36,44,50,51]. Кроме того, были получены убедительные доказательства влияния эксклюзивных прав на обращение препаратов на рынке на создание рыночных монополий. Выпуск первого утвержденного лекарственного средства для лечения какого-либо редкого заболевания повышает вероятность проведения последующих исследований и разработок препарата. Выдача разрешения на выпуск на рынок первого лекарственного средства для лечения редкого заболевания повышает вероятность разработки будущих лекарственных средств для того же редкого заболевания. Аргументы, которые приводятся в ответ на претензии о создании рыночных монополий, как правило, указывают на наличие единственного средства для лечения конкретного редкого заболевания на рынке небольшого размера и отсутствие условий для конкуренции [18].

Ценообразование

Процесс образования цен на лекарственные средства для лечения редких заболеваний часто считаются «тайной за семью печатями» из-за отсутствия литературы о механизмах образования цен на лекарственные средства для лечения редких заболеваний [25,30]. Уникальность образования цен на лекарственные средства для лечения редких заболеваний объясняется тем, что издержки на исследования и разработки должны быть возмещены небольшим числом пациентов. Поэтому, учитывая эксклюзивные права на обращение препарата на рынке и отсутствие терапевтических альтернатив, лекарственные средства для лечения редких заболеваний относительно дорогие, и их цена часто превышает 100 000 евро на пациента в год [15,25,30,52] (например, стоимость препарата реплагал для лечения болезни Фабри (наследственного дистопического липоидоза, связанного с Х-хромосомой) в США в среднем составляет 265987,20 дол. США на пациента в год) [3]). Как правило, существенных колебаний не отмечается в ценах на лекарственные средства для лечения редких заболеваний, поставляемые на условиях франко-завод (производителем), в различных странах, не смотря на различные системы ценообразования и возмещения издержек [30]. Неоднородность в части цен и доступности лекарственных средств для лечения редких заболеваний в разных странах может быть связана с национальными бюджетными ограничениями и политическим давлением. Лекарственные средства для лечения редких заболеваний с несколькими показания (предназначенные для лечения хронических заболеваний, демонстрирующие улучшение общего качества жизни или обеспечивающие выживание) предполагают более высокие годовые цены. Лекарственные средства для лечения редких заболеваний с измененными показаниями (принимаемые перорально и имеющие альтернативное лечение) предполагают более низкую годовую цену лечения [30]. Изменчивость в доступности и использовании лекарственных средств для лечения редких заболеваний сопоставима с другими недавно утвержденными препаратами для лечения обычных (нередких) заболеваний в ЕС [24].
Свободные и фиксированные цены. Фиксированные цены, принятые во многих странах ЕС и других странах (например, в Японии и Канаде), часто определяются согласно двум методам. Первым метод — базовые цены. Согласно этому методу каждая страна сравнивает цену, заявленную производителем, с ценой, действующей в других странах [19]. Как правило, в странах, в которых используются базовые цены, действуют сопоставимые цены на препараты [3, 42]. Тем не менее, цены на лекарственные средства для лечения редких заболеваний остаются по-прежнему относительно высокими. Второй пример — фиксированные цены. Фиксированные цены определяются государственными и регулирующими органами. Такие цены остаются неизменными на уровне, который соответствующие агентства считают оптимальным. Такой метод ценообразования построен по принципу «издержки плюс фиксированная прибыль», т.е. к издержкам на научные исследования и разработки добавляется процент прибыли [29]. Свободные цены определяются на усмотрение производителя [40] и широко используется в США и Германии [3,26]. Модели с фиксированными ценами, как правило, демонстрируют умеренные и значительно более низкие покупные цены (в среднем приблизительно на 40% меньше, чем модели со свободным ценообразованием) [3,10].

Возмещение издержек

Покрытие и возмещение издержек, связанные с лекарственными средствами для лечения редких заболеваний, считаются наиболее важным фактором, определяющим доступность лекарственных средств для лечения редких заболеваний для пациентов [1, 4, 9,12, 16, 37,41, 53, 54]. Лекарственные средства для лечения редких заболеваний, которые не покрываются системами страхования, оказываются практически недоступны для пациентов из-за их высокой стоимости [33,42]. Кроме того, даже если они покрываются, разделение таких издержек с пациентом (в виде совместных платежей или сострахования) все равно может ограничить такую доступность. Эта тема включает 4 подтемы: оценка медицинских технологий, совместные платежи, наблюдения за продукцией после выпуска на рынок и соглашения о разделе рисков при выпуске продукции на рынок.

Оценка медицинских технологий.

Оценка медицинских технологий (HTA) часто используется для определения стоимости медицинской продукции, включая лекарственные средства для лечения редких заболеваний [13,34, 35,55,56]. В число критериев, как правило, входят меры по обеспечению экономической эффективности на основе таких индексов как сохраненные годы качественной жизни (QALY) и критерии повышения затрат (ICER) [4,10,56]. Тем не менее, стандартный практики оценки медицинских технологий и стандартные процедуры предоставления доказательств, которые предполагают проведение формального анализа экономической эффективности и рандомизированных контролируемых исследований, часто не строго применяются к лекарственным средствам для лечения редких заболеваний, учитывая типичные недостаток данных о клинической эффективности и бремя заболевания, недостаточный объем диагностических данных, недостаточное количество квалифицированных медицинских специалистов и небольшое количество пациентов [3,4,29,54,57,58]. Из-за таких пробелов в процессе сбора доказательств более высокий уровень неопределенности в отношении клинической эффективности, безопасности, добавочной рентабельности и последствий для бюджета применяется к лекарственным средствам для лечения редких заболеваний во многих странах [48].

Хотя лекарственные средства для лечения редких заболеваний не отвечают традиционным критериям рентабельности, издержки могут быть возмещены плательщиками в некоторых странах, поскольку в процессе принятия решений о возмещении учитываются другие факторы [17]. К таким факторам относятся: терапевтическое значение, последствия для бюджета, влияние на клиническую практике, международные практики ценообразования и возмещения издержек, пациентские организации, экономическое значение, этические аргументы и политический климат [17]. Стандарты, применяемые для сбора доказательств в процессе принятия решений о возмещении издержек в разных странах, могут объяснить эти различия. В рамках одного исследования [4] было установлено, что только 69% из 43 потенциально доступных лекарственных средств для лечения редких заболеваний, спонсируемых Европейским агентством по оценке лекарственных средств, получили возмещение издержек в Швеции. В Англии и Уэльсе были зарегистрированы только 2 случая вынесения положительных рекомендации Национальным институтом здравоохранения и совершенства медицинского обслуживания (из 43 заявленных лекарственных средств для лечения редких заболеваний). Из 28 лекарственных средств для лечения редких заболеваний, рассмотренных в Шотландии, 15 препаратов получили возмещение своих издержек (54%). Наконец, 94% и 100% от всех запущенных лекарственных средств для лечения редких заболеваний получили возмещение издержек в Италии и Франции соответственно. Такие цифры объясняются различиями в стратегиях ценообразования и возмещения издержек, а также в критериях принятия решений вышеупомянутыми странами [4]. В частности, Франция и Италия обращают внимание, прежде всего, на такие стандартные критерии как клиническое значение и инновационность и не требуют проведения формального анализа эффективности затрат для лекарственных средств для лечения редких заболеваний [4]. Эти страны учитывают обзоры литературы и результаты когортных исследований, где клинические доказательства и доказательства эффективности затрат ограничиваются данными, получаемыми от производителей [4]. Хотя эти страны принимают во внимание высокую цену лекарственных средств для лечения редких заболеваний и малое количество пациентов, решения о возмещении издержек принимаются ввиду низкого влияния таких издержек на бюджет [4]. Страны, которые требуют предоставления стандартных доказательств (включая формальный анализ клинических и экономической эффективности), часто предлагают более низкое покрытие по сравнению со странами, в которых используются альтернативные стандарты предоставления доказательств [4].

В число дополнительных критериев, используемых в различных странах, также может входить «правило спасения» (спасение жизни независимо от стоимости) и обеспечение равного доступа. Критерии «правила спасения» и равного доступа часто учитываются в Канаде и Израиле в процессе рассмотрения лекарственных средств для лечения редких заболеваний [13]. В продолжение этой темы следует отметить, что органы, принимающие решения о возмещении издержек в Турции, не требуют проведения фармакоэкономического анализа в отношении лекарственных средств для лечения редких заболеваний. Кроме того, издержки для всех лекарственных средств для лечения редких заболеваний в Турции, выпускаемых на рынок, возмещаются без каких-либо совместных платежей [38].

Предлагаемые решения по оценке медицинских технологий в отношении лекарственных средств для лечения редких заболеваний включают «многокритериальный анализ решений», в котором учитываются такие критерии как редкость, клиническая эффективность, уровень исследованности, уровень неопределенности в отношении эффективности, сложность производственного процесса, меры послепродажного наблюдения, тяжесть заболевания, имеющиеся альтернативы и последствия для бюджета. Затем медицинские ресурсы выделяются с учетом эффективности препарата и указанных выше критериев вплоть до полного расходования выделенного бюджета [55].

Совместные платежи.

Доступ к лекарственным средствам для лечения редких заболеваний может быть ограничен по причине применения программ значительных совместных платежей пациентов или сострахования [3], которые являются фактическими затратами для пациентов. Совместные платежи пациентов за отпускаемые по рецепту лекарственные средства могут быть значительными в некоторых странах (например, в США, Канаде и Швейцарии). Так, ежемесячный совместный платеж может достигать 90 дол. США в отношении отпускаемых по рецепту лекарственных средств в США, а сумма сострахования может составить приблизительно 30% от стоимости препарата. Важно отметить, что совместные платежи, осуществляемые пациентами за эти лекарственные средства, применяются по-разному в странах, включенных в настоящее исследование. Например, в таких странах (помимо прочего), как Нидерланды и Польша, совместные платежи не применяются в отношении препаратов, в том числе лекарственные средства для лечения редких заболеваний, включенные национальный список препаратов с возмещением издержек [3]. Страны часто применяют «катастрофическое покрытие», чтобы защититься от риска чрезмерных фактических расходов. В США планы медицинского обслуживания, утвержденные в рамках программы медицинского обслуживания пенсионеров, покрывают 95% стоимости препаратов после того, как сумма платежей пациента достигает 4350 дол. США в год [3]. Аналогичным образом, в Канаде планы Государственной службы медицинского обслуживания предусматривают увеличение покрытия с 80% до 100% от совокупной стоимости препаратов после того, как сумма платежей пациента достигает 2814 дол. США в год [3].

Послепродажное наблюдение за продукцией.

Требования к клиническим доказательствам, действующие на момент утверждения статуса лекарственного средства для лечения редких заболеваний и выдачи разрешения на выпуск препарата на рынок могут быть смягчены, если используются программы послепродажного наблюдения за продукцией. Эти механизмы часто используются, чтобы обеспечить досрочное утверждение и доступность лекарственных средств, предназначенных для серьезных или опасных для жизни заболеваний. Эти программы применяются с тем, чтобы исключить предоставление препарата в случае невыполнения требований к клинической эффективности [48,57,59-62]. По состоянию на декабрь 2012 года в Италии сорафениб (препарат для лечения почечно-клеточной карциномы) проходит программу послепродажного наблюдения, чтобы убедиться в его клинической эффективности для пациентов, поскольку на момент его утверждения действовали смягченные требования к клиническим доказательствам [60].

Соглашения о разделе рисков при выпуске продукции на рынок.

Соглашения о разделе рисков при выпуске продукции на рынок (МЕА) все чаще используются во всем мире в качестве инновационного подхода к возмещению издержек для финансирования дорогостоящих лекарственных средств для лечения редких заболеваний. При этом производитель заключает соглашение с плательщиком по результатам обсуждения целевых критериев на основе ожидаемых показателей улучшения здоровья. Такие схемы используются в качестве альтернативного подхода для обеспечения покрытия с ограничениями для препаратов, которые в противном случае могут не получить покрытия [60]. Соглашения о разделе рисков при выпуске продукции на рынок часто составляется в двух форматах: схемы на основе фактической эффективности препарата и финансовые договоренности [60].

Цель схем, построенных на основе фактической эффективности, заключается в страховании экономической эффективности и связывании эффективности с процессом возмещения издержек на выпуск лекарственных средств для лечения редких заболеваний. Эти схемы могут обеспечить возмещение издержек по результатам послепродажного наблюдения и определения клинических результатов [60]. Если целевых показателей не удается достичь, цены на лекарственные средства снижаются, чтобы обеспечить необходимое соотношение затрат и эффективности [12,13,23,26]. Доступность для пациентов обеспечивается при условии выполнения строгих критериев. Финансовые схемы используются для решения проблем плательщиков в сфере здравоохранения в части издержек и влияния лекарственных средств для лечения редких заболеваний на бюджет. Финансовые схемы составляются в различных формах, включая ограждение издержек (после превышения порога издержек препарат предоставляется со скидкой или по нулевой стоимости), ограничение использования (любое количество доз и/или циклов после достижения утвержденной суммы приводит к финансовым последствиям, например, соглашение о снижении цены при объеме продаж выше определенного уровня), а также предоставление препарата бесплатно или со скидкой (лечение предоставляется бесплатно, но с ограниченным количеством доз). В рамках одного исследования было установлено, что из 7 стран ЕС в Италии было заключено наибольшее количество соглашений МЕА в отношении лекарственных средств для лечения редких заболеваний. Далее следуют такие страны как Нидерланды, Англия и Уэльс, Швеция и Бельгия. Данные о Франции и Германии не были обнаружены [60]. Причины этих различий остаются неясными, но возможно связаны с тем, как такие критерии как неопределенность и стоимость воспринимаются и определяются в различных странах [60]. В отношении лекарственных средств для лечения редких заболеваний, включая сорафениб (для лечения почечно-клеточной карциномы), нилотиниб (для лечения желудочно-кишечной стромальной опухоли) и темсиролимус (для лечения почечно-клеточной карциномы), были заключены соглашения МЕА по критериям клинической и финансовой эффективности Агентством по оценке лекарственных средств Италии по состоянию на декабрь 2012 года [4,60]. Цель таких схем заключалась в проверке и контроле целесообразность выписки рецепта и ограничении уровня неопределенности вокруг препаратов, если клиническая эффективность оказывается под вопросом [60].

Обсуждение

Эта статья содержит комплексный обзор законодательства, нормативных положений и политик, которые используются в 35 странах для обеспечения наличия и доступности лекарственных средств для лечения редких заболеваний в течение последних двух десятилетий. В существующих статьях, посвященных этой области, главным образом, приводится обзор нормативных положений и политик, действующих в конкретной стране или на конкретном континенте в отношении редких заболеваний и лекарственных средств для лечения редких заболеваний, или обсуждаются последствия принятия одного или нескольких нормативных положений / политик для доступности этих важных лекарственных средств. Широта и глубина нашего анализа позволяет понять и оценить эту тему. Мы охватили широкий спектр законов, нормативных положений и политик, которые влияют на доступность лекарственных средств для лечения редких заболеваний в международном масштабе, и рассмотрели сходства и различия в законодательстве / нормативных положениях / политиках, существующие между странами. Мы определили 6 основных типов нормативных положений / политик с подкатегориями.

Для этому мы использовали 21 страну из состава ЕС. Такие факторы как статус лекарственного средства для лечения редких заболеваний, разрешение на выпуск препаратов на рынок и эксклюзивные права на 10-летнее обращение препаратов на рынке являются общими для стран ЕС. Мы также отметили основные различия между 35 странами, включенными в анализ. Различия в части политик ценообразования и возмещения издержек и бюджетных соображений в разных странах могут стать причиной неравного доступа к лекарственным средствам для лечения редких заболеваний [3,4,19,20,22,27].

В целом, большинство стран (27 из 35) из тех, что были включены в этот анализ, приняли законодательство о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний (либо независимое законодательство, либо законодательство в рамках ЕС). Тем не менее, только 18 стран приняли национальный план лечения редких болезней и управления лекарственными средствами для лечения редких заболеваний. Вероятно, это объясняется тем, что после принятия национального законодательства по управлению лекарственными средствами для лечения редких заболеваний национальный план уже не требуется. Кроме того, возможно, что национальные планы не очень распространены, потому что решения об их принятия принимают отдельные страны, тогда как национальное законодательство о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний в странах ЕС регулируется Положением ЕС (СЕ) № 141/2000 ЕС [12]. В число стран, в которых не принято законодательство о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний, входят Китай, Индия, Канада, Израиль, Македония, Сербия, Швейцария и Турция. Следует отметить, что Китай и Индия, являясь двумя крупнейшими странами с численностью населения свыше одного миллиарда человек, не имеют законодательства о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний и/или национального плана по лечению редких заболеваний.

ЕС, США, Япония, Тайвань и Австралия имеют независимые пути выдачи разрешений на выпуск лекарственных средствах для лечения редких заболеваний на рынок. В этих странах лекарственные средства для лечения редких заболеваний, как правило, отвечают критериям, установленным для применения ускоренных процедур (неудовлетворенный спрос или тяжесть заболевания). Ускоренные процедуры могут сократить сроки выдачи разрешения на выпуск продукции на рынок почти наполовину. Тем не менее, в различных странах действуют различные процедуры применения ускоренных процедур выдачи разрешения на выпуск продукции на рынок [3,10,29]. В других странах имеются идентичные процедуры выдачи разрешений на выпуск лекарственных средствах для лечения редких и обычных заболеваний на рынок.

Финансовые и нефинансовые стимулы часто используются. При этом только в 9 из 35 стран отсутствуют какие-либо финансовые или нефинансовые стимулы для выпуска каких-либо лекарственных средств для лечения редких заболеваний. Общей проблемой для многих стран является неспособность адекватно реализовать стимулы, предлагаемые в отношении лекарственных средствах для лечения редких заболеваний, из-за бюджетных ограничений [20,22,27]. Доступ к процедуре предварительного лицензирования в форме использования незарегистрированных препаратов при тяжелых патологиях или не по прямому назначению широко используется (17 из 35 стран) и позволяет импортировать несанкционированные лекарственные средства индивидуальным пациентам или группам пациентов. Тем не менее, даже при условии такого доступа издержки, связанные с этой процедурой, редко возмещаются из средств государственного медицинского страхования (например, Турция) [1, 3,4,20,27, 33, 34, 38,49,61]. Но благодаря этому обеспечивает доступность и наличие этих лекарственных средств независимо от выдачи разрешения на выпуск препарата на рынок или включения препарата в национальный список препаратов с возмещаемыми издержками [4, 38]. Поэтому не всегда можно провести четкое различие между «наличием» и «доступностью» в сфере лекарственных средств для лечения редких заболеваний. Эксклюзивные права на обращение лекарственных средств для лечения редких заболеваний на рынке широко используются (26 из 35 стран). В среднем, срок действия таких прав составляет 5-10 лет. Эксклюзивные права на обращение лекарственных средств на рынке привлекательны для фармацевтических компаний и политиков во всем мире и стимулируют исследования и разработки лекарственных средств для лечения редких заболеваний. Тем не менее, эффективность эксклюзивных прав на обращение лекарственных средств на рынке в части содействия доступности лекарственных средств для лечения редких заболеваний неочевидна [3,42]. Главной проблемой считается образование мини-монополий [3,4,18,27,29,31,36,44].

Доступность лекарственных средств для лечения редких заболеваний по-прежнему ограничивается высокими ценами. Схемы с фиксированными ценами широко распространены в странах, включенных в настоящий анализ (16 из 35 стран). Тем не менее, схемы с фиксированными ценами также имеют свои ограничения. Так, колебания цен могут объясняться различиями в паритете покупательной способности различных стран [19,20,22,26,27].

Возмещение издержек на выпуск лекарственных средств для лечения редких заболеваний, вероятно, является наиболее важным фактором, который определяет доступность лекарственных средств для лечения редких заболеваний для пациентов, учитывая высокую стоимость таких препаратов [3,12,20,50]. Оценка медицинских технологий (в частности, анализ эффективности затрат) оказывает сильное влияние на решения по возмещению издержек на выпуск всех препаратов, в том числе лекарственных средств для лечения редких заболеваний [3,4,13,29,38,62]. Двадцать девять стран учитывают результаты анализа эффективности затрат в процессе принятия решений о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний (например, Соединенное Королевство). Тем не менее, многие страны также учитывают такие другие факторы как, например, неудовлетворенный спрос, человеческая ценность и солидарность (например, Швеция). Таким образом, страны часто принимают «более ограниченную базу доказательств» в отношении лекарственных средств для лечения редких заболеваний по сравнению с обычными препаратами. Интересно, что в Венгрии проводится отдельная оценка медицинских технологий для лекарственных средств для лечения редких заболеваний. Во всем мире проходит дискуссия об использовании оценки медицинских технологий с предложением учитывать не только стандартные терапевтические преимущества, риски и издержки, но также такие более систематические критерии этики / равноправия как, например, «правило спасения» [13,29,38,48].

Совместные платежи пациентов в некоторых странах (например, в США и Канаде) создают значительные препятствия для доступности лекарственных средств для лечения редких заболеваний для пациентов, а также высокая покупная цена таких препаратов [3,4,10]. Таким образом, независимо от наличия лекарственных средств для лечения редких заболеваний их доступность для пациентов может часто быть существенно ограничена фактическими издержками [1,4,9,12,16,37,41,42,53,54]. Из 35 стран, включенных в этот анализ, 33 страны предоставляют возмещение издержек на выпуск лекарственных средств для лечения редких заболеваний. При этом решение о возмещении, как правило, зависит от того, утверждены ли лекарственные средства для лечения редких заболеваний в стране, или включены ли они в национальный список препаратов с возмещением издержек. В Китае и Индии, которые не имеют законодательства о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний или соответствующих стимулов, издержки на выпуск лекарственных средств для лечения редких заболеваний, как правило, покрываются пациентами самостоятельно «из собственного кармана». Семь из 35 стран (Канада, Германия, Швеция, США, Швейцария, Дания и Греция) приняли специальные программы совместных платежей для оказания финансовой поддержки, при условии достижения заданной годовой суммы совместных платежей, и защиты от рисков, связанных с чрезмерно высокими фактическими издержками. Интересно, что в таких странах (помимо прочих) как Австралия, Италия и Нидерланды имеются специальные программы возмещения издержек на выпуск лекарственных средств для лечения редких заболеваний (в частности, программа поддержки спасающих жизнь препаратов в Австралии, 5% Фонд агентства по фармацевтической продукции Италии для возмещения издержек на препараты, которые еще не были выпущены на рынок, а также положение-политика о дорогих больницах и лекарственных средствах для лечения редких заболеваний в Нидерландах, которая поддерживает больницы финансово в части выписывания рецептов на лекарственные средства для лечения редких заболеваний). Такие программы создаются отдельно от национальных программ покрытия издержек на лекарственные средств для лечения нередких заболеваний [3,4,10,15,18,37].

Соглашения о разделе рисков при выпуске препаратов на рынок являются инновационным инструментом и все чаще используются, чтобы обеспечить доступность дорогостоящих лекарственных средств для лечения редких и нередких заболеваний в ситуациях, где есть недостаток доказательств для покрытия издержек на выпуск перспективных технологий, которые могут принести пользу пациентам [13,17,26,48, 58-60,63].

Хотя многие развитые страны (например, США, Япония, Австралия и страны ЕС) создали целый ряд законодательных актов / нормативных положений / политик в отношении лекарственных средств для лечения редких заболеваний, многие азиатские страны отстают. В нескольких странах Азии (например, в Японии, Сингапуре и Тайване) произошли изменения в этой области. В частности, в Тайване возмещается от 70 до 100% стоимости лекарственных средств для лечения редких заболеваний для семей с низким доходов в рамках Закона о профилактике редких заболеваний и лекарственных средств для лечения редких заболеваний Департамента здравоохранения / Бюро национального медицинского страхования [1,35]. Тем не менее, важно отметить, что Китай и Индия продолжают испытывать недостаток национального законодательства в отношении лекарственных средств для лечения редких заболеваний и редких заболеваний [1,12, 23,28,29,31,35,40]. Из-за большой численности населения недостаточная доступность лекарственных средств для лечения редких заболеваний оказывает значительное негативное влияние на группы пациентов с редкими заболеваниями в этих странах [23,28].

Наше исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, недостаточная объективность отчетов о публикациях и результатах исследований могла стать причиной публикации или непубликации некоторых материалов в зависимости от природы или направления результатов [8]. Исследователи были ограничены литературой на английском языке. При этом публикации на других языках не были включены в исследование. Во-вторых, в объем исследования были включены только статьи, опубликованные в рецензируемых журналах. Литература, неиндексированная в медицинских базах данных, была исключена. Это объясняется тем, что использование рецензированных источников позволяет обеспечить академический уровень точности. Наконец, хотя в рамки настоящего исследования не входило рассмотрение влияния нормативных положений и политик в отношении лекарственных средств для лечения редких заболеваний, мы обратили внимание на то, что опубликованные доказательства были ограничены и включали такие поверхностные меры как количество предоставленных разрешений на выпуск лекарственных средств для лечения редких заболеваний на рынок и количество лекарственных средств для лечения редких заболеваний, включенных в списки препаратов с возмещением издержек. Тем не менее, несмотря на такие ограничения, настоящее исследование позволяет лучше понять типы законодательства, нормативных положений и политик, которые влияют на доступность лекарственных средств для лечения редких заболеваний для пациентов. В будущих исследованиям о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний должно быть рассмотрено законодательство / нормативные положения / политики, принятые в отношении лекарственных средств для лечения редких заболеваний в странах Латинской Америки и Африки. Также необходимо провести исследование для сравнения цен на лекарственные средства для лечения редких заболеваний, а также количество статусных и санкционированных лекарственных средств для лечения редких заболеваний с учетом различий в законодательстве / нормативных положениях / политиках, принятых в разных странах.

Заключение

В целом, многие страны приняли комплекс нормативных положений и политик в отношении лекарственных средств для лечения редких заболеваний за последние два десятилетия. Хотя, с одной стороны, такие меры могут обеспечить доступность лекарственных средств для лечения редких заболеваний, с другой стороны, есть критически важные различия между странами в части сферы действия и типа нормативных положений и политик. Эксклюзивные права на обращение препаратов на рынке остаются критически важной мерой, стимулирующей исследования и разработки лекарственных средств для лечения редких заболеваний. Вместе с тем, такие права сопряжены с рисками (прежде всего, с монополизацией и высокими ценами на лекарственные средства для лечения редких заболеваний), что может ограничить доступность таких лекарственных средств для пациентов. Важно отметить, что в Китае и Индии, численность населения в каждой из которых превышает один миллиард человек, наблюдается недостаток национального законодательства, регулирующего лекарственные средства для лечения редких заболеваний и сами редкие заболеваний, что может оказать существенное негативное влияние на пациентов, страдающих от редких заболеваний в этих странах.

ПОЛНАЯ ВЕРСИЯ СТАТЬИ (ТАБЛИЦЫ, СТРАНЫ, СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ) ДОСТУПНА ПО ССЫЛКЕ >>>

Ссылка:  Гамми Т. (Gammie T), Лу КИ (Lu CY), Бабар ЗУ-Д (Babar ZU-D) (2015 г.) Доступность лекарственных средств для лечения редких заболеваний: Комплексный анализ законодательства, нормативных положений и политик в 35 странах. PLoS ONE 10(10): e0140002. doi:10.1371/]oumal.pone.0140002 Редактор: Сильвио Гараттини (Silvio Garattini), Институт фармакологических исследований Марио Негри, ИТАЛИЯ Получено: 21 мая 2015 г. Принято: 2 сентября 2015 г. Опубликовано: 9 октября 2015 г. Авторские права: © 2015 г. Гамми (Gammie) и др. Настоящая открытая статья распространяется на условиях Лицензии организации Creative Commons с указанием авторства, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение материалов на любом носителе при условии указания оригинального автора и источника. Заявление о доступности данных: Все данные полностью доступны в исследовании и сопутствующих файлах данных. Финансирование: Тодд Гамми (Todd Gammie), первый автор исследования, получил финансирование в рамках летней студенческой стипендии на исследования Факультета медицинских и медико-санитарных дисциплин Университета Окленда. Спонсоры никак не участвуют в процессе разработки программы исследования, сбора и анализа данных, принятия решения о публикации или подготовки рукописи. Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующие интересы отсутствуют.