В конце 19 века Ж.-М. Шарко и П. Мари во Франции и Г.Г. Тус в Англии описали клинику наследственной мотосенсорной полиневропатии, которая была названа их именем: болезнь Шарко-Мари-Туса (Charcot-Marie-Tooth disease – CMT). Клинически более тяжелая полиневропатия с началом развития в раннем детстве была позднее описана двумя студентами Шарко – Ж. Дежерином и Ж. Соттом. Г. Русси и Г. Леви описали мотосенсорную полиневропатию с тремором движения. В течение последующих 50 лет последовало большое количество эпонимов, клинических описаний и громоздких, нефункциональных классификаций этих болезней.
Ситуация прояснилась только в 70-е и 80-е годы за счет развития электрофизиологии и генетики. Например, несколько групп исследователей измерили скорость проведения по нерву у пациентов с СМТ и обнаружили, что пациенты могут быть классифицированы на 2 группы независимо от типа наследования. Одни пациенты имели скорость проведения по нервам меньше чем 38 м/с, что предполагало первичную демиелинизацию как причину их полиневропатии (СМТ1). В другой группе скорость была более чем 38 м/с, и поэтому первичный аксональный процесс был более вероятной причиной их полиневропатии (СМТ2). Эти данные говорили о том, что имеются, по крайней мере, 2 различных патологических процесса развития СМТ.
За последние 10 лет появилось большое количество информации по новым генетическим формам СМТ. Эти данные открыли новые возможности исследования патофизиологии периферических полиневропатий и решения спорных вопросов их клиники. Например, синдром Русси-Леви, демиелинизирующая полиневропатия с тремором движения, обусловлен дупликацией 17р11.2 и точковыми мутациями гена миелинового гликопротеина Р(0) – myelin protein zero (MPZ), что характерно также и для наиболее распространенной демиелинизирующей формы СМТ – СМТ1А. Известно, что в одной семье с синдромом Русси-Леви могут быть пациенты с тремором движения и без. Это подтверждает, что синдром Русси-Леви является фенотипическим вариантом с вариабельной экспрессией СМТ1, а не отдельным заболеванием. Кроме того, синдром Дежерина-Сотта, тяжелая форма СМТ1 с ранним началом, обусловлен мутациями в одном из нескольких генов (ген периферического миелинового белка 22 – peripheral myelin protein 22 — PMP22, MPZ и ранний рост-отвечающий 2 ген – early growth response 2 — EGR2), этими же мутациями обусловлена и менее тяжелая полиневропатия СМТ1 с поздним началом. Тяжесть клиники полиневропатии зависит от природы специфической мутации, а не является результатом отдельного болезненного процесса. В новой классификации СМТ:
— СМТ1 – низкая скорость проведения по нервам и аутосомно-доминантный тип наследования;
— СМТХ – Х-сцепленный тип наследования;
— СМТ2 – аутосомно-доминантный тип наследования, нормальная скорость проведения по нерву и снижение амплитуды М-ответа и вызванного потенциала мышцы;
— СМТ4 – аутосомно-рецессивный тип наследования. Вышеуказанные группы разделены на подгруппы в зависимости от мутаций в генах белков шванновских клеток или нейронов.
Биология наследственных мотосенсорных полиневропатий.
Аксоны периферических нервов по всей длине покрыты шванновскими клетками. Во время развития предшественники шванновских клеток мигрируют с развивающимися периферическими аксонами. Незрелые шванновские клетки покрывают пучки развивающихся аксонов (этот процесс называется радиальная сортировка) и превращаются в миелинизирующие и немиелинизирующие клетки. Шванновские клетки, которые устанавливают связь с аксоном «один на один» (промиелинизирующая стадия развития шванновских клеток), начинают процесс миелинизации и становятся миелинизирующими шванновскими клетками. И, наоборот, шванновские клетки, которые не имеют такой ассоциации с аксоном, не активируют экспрессию гена миелина и становятся немиелинизирующими шванновскими клетками. Этот важный процесс контролируется аксонами, поэтому все незрелые шванновские клетки имеют возможность стать либо миелинизирующими, либо немиелинизирующими.
Первичная функция миелина – повысить скорость проведения импульса без значительного увеличения диаметра аксона. Эта функция достигается с помощью сальтаторного проведения, при котором нервные импульсы «прыгают» между электрически возбудимыми участками аксона (перехваты Ранвье), расположенными между электрически изолированными участками, покрытыми миелинизирующими шванновскими клетками. Так как большинство периферических нервов имеют пучки миелинизированных аксонов как большого, так и малого диаметра, их скорость проведения определяется, в основном, скоростью самых больших по диаметру миелинизированных волокон.
Недавние исследования миелинизированных аксонов и их перехватов Ранвье выявили удивительную сложность структуры. Миелиновая оболочка имеет 2 участка: компактный и некомпактный, каждый из которых содержит уникальный набор белков. Компактный участок содержит белки, которые формируют миелиновую оболочку в электрически изолированных участках аксона: MPZ, PMP22 и основной белок миелина. Некомпактный участок состоит из двух субдоменов: паранод и юкстапаранод (paranode and juxtaparanode). Паранодальный участок состоит из петель мембраны шванновских клеток и взаимодействующей с ними мембраны аксонов, прилегающей к перехвату Ранвье, и содержит белки шванновских клеток: MAG, коннексин 32, нейрофуцин 155 (connexin 32, neurofascin 155) и аксональные белки: Каспр, контактин (Caspr, contactin). Эти белки принимают участие во взаимодействии между шванновскими клетками и аксонами и в электрической изоляции нодального участка. Юкстапаранодальный участок имеет натриевые каналы и Каспр2 (Caspr2), экспрессирующиеся аксонами.
Знание процесса развития нерва, дифференциации шванновских клеток, миелинизации и формирования перехватов Ранвье облегчает понимание патогенеза всех типов полиневропатий, включая СМТ. Таким образом можно предполагать, что наследственные полиневропатии возникают вследствие мутаций, которые изменяют наиболее важные процессы развития нерва, например, нарушают связь между шванновскими клетками и их аксонами в паранодальном участке или процесс компакции миелина.
Мутации генов, кодирующих белки шванновских клеток.
СМТ1 и синдром Дежерина-Сотта вызваны мутацией в РМР22 и МРZ генах, коллирующих главные структурные белки компактного миелина. Компактный миелин содержит несколько структурных белков, включая 2 мембранных белка, MPZ(PO), основной белок миелина и РМР22. Последние два необходимы для нормальной миелинизации, их отсутствие у мышей приводит к значительным нарушениям компакции миелина и клинике невропатии. Мутации в МРZ и РМР22 генах у людей вызывают как СМТ1, так и более тяжелый по клинике синдром Дежерина-Сотта.
РМР22 (СМТ1А, синдром Дежерина-Сотта и наследственная невропатия со склонностью к параличам от сдавления).
Дупликация участка в 1,5мв на хромосоме 17, который включает ген, кодирующий РМР22, вызывает наиболее типичную форму СМТ – СМТ1А. Дупликация РМР22 гена в этой области является причиной болезни; мыши и крысы с экстратрансгенными копиями гена также имеют подобную демиелинизирующую невропатию. Начало клиники у пациентов с СМТ1А связано с появлением слабости и гипестезии в нижних конечностях в течение первых 10 лет жизни, позднее вовлекаются и верхние конечности. Хотя неизвестно, каким образом данная мутация вызывает невропатию, пациенты с СМТ1А имеют повышенное количество РМР22 в периферическом миелине, который в результате этого становится нестабильным.
Точечные мутации в РМР22, менее типичные, чем дупликации в гене, также могут вызывать СМТ1. Клинический фенотип пациентов с точечными мутациями РМР22 определяется природой мутации; у одних пациентов развивается невропатия, подобная той, которая вызывается дупликацией гена, у других же диагностируется более тяжелый синдром Дежерина-Сотта с началом в раннем неонатальном периоде. Всего две из известных точечных мутаций возникают в трансмембранных доменах РМР22. Молекулярные механизмы, с помощью которых РМР22 точечные мутации вызывают невропатию, неясны, но вероятно, они включают нарушение либо созревания белка либо белкового транспорта и таким образом, четко отличаются от вызывающих более типичную форму СМТ1А с дупликацией гена.
Делеция 1,5мв участка на хромосоме 17, дуплицированного при СМТ1, не вызывает СМТ, а приводит к асимметричной демиелинизирующей невропатии, называемой наследственной невропатией со склонностью к параличам от сдавления (ННСПС), характеризующейся преходящими эпизодами слабости в мышцах и потерей чувствительности. Снижение экспрессии РМР22 является причиной этого синдрома, так как он всегда выявляется у пациентов с мутацией в проксимальной части РМР22. Пациенты с ННСПС имеют в миелине участки плохой компактности с избыточными мембранными петлями, названными томакулами, которые ухудшают структурную целостность миелина, делая его более доступными для повреждения при внешней травме.
Таким образом, мутация в гене, кодирующем основной белок миелина, РМР22, может вызвать демиелинизирующую невропатию при помощи нескольких механизмов. Дупликация гена и повышенная экспрессия вызывают СМТ2А, тогда как делеция и пониженная экспрессия вызывают ННСПС. Точечные мутации могут вызывать ННСПС, СМТ1А или синдром Дежерина-Сотта в зависимости от природы мутации. Молекулярные механизмы при дупликации или делеции гена, вызывающие невропатию, вероятно лежат в основе нарушения структурной целостности компактного участка миелиновой оболочки. Молекулярные механизмы невропатии вследствие точечных мутаций РМР22 зависят от локализации специфической мутации и могут вовлекать изменения важных функций шванновских клеток, например, транспорта мембранного белка.
МРZ (СМТ1В и синдром Дежерина- Сотта).
Точечные мутации в гене, кодирующем главный структурный белок миелина, MPZ, могут вызывать как СМТ1В, клинически подобный СМТ1А, так и более тяжелый синдром Дежерина-Сотта. Мутации MPZ также были идентифицированы у пациентов с невыраженными симптомами невропатии и нечеткой демиелинизацией по данным электронейромиографии – “СМТ2 подобная” невропатия – и у нескольких пациентов с тяжелой невропатией с началом в пренатальном периоде, названной врожденной гипомиелинизирующей невропатией. Клинический спектр невропатий, вызываемых MPZ мутациями, таким образом, шире, чем вызываемых РМР22 мутациями. Спектр фенотипов, обусловленных мутациями в MPZ гене предполагает, что белок играет важную, но сложную роль в миелинизации. Одна из функций MPZ, подтвержденная множеством исследований, это медиация процесса компакции миелина посредством адгезии противопоставленных мембранных структур. MPZ – один из иммуноглобулинов супергенной семьи трансмембранных белков. Он действует как гомофильная молекула. Молекула адгезии во время экспрессии в гетерологичных клетках; экстраклеточная часть MPZ, экспрессированная на одной мембранной поверхности, может взаимодействовать с подобным участком этого же протеина, экспрессированного на другой мембранной поверхности. Также, анализ рентгеновской кристаллографии экстраклеточного домена показывает, что адгезия возникает за счет формирования взаимодействующих MPZ гомотетрамеров на противоположных мембранных поверхностях. Мыши, у которых экспрессия MPZ была инактивирована, имели некомпактные миелиновые оболочки и тяжелую периферическую невропатию. Поэтому, мутации в участках MPZ, ответственных за белок-белок взаимодействия, вызывают более тяжелый клинический фенотип, чем мутации в других участках. Разнообразие клинических фенотипов вследствие мутаций MPZ обусловлено, возможно, влиянием мутаций на MPZ – медиированный процесс гомофильной адгезии. Такие взаимодействия явно имеют важную роль в компакции миелина. MPZ также имеет регуляторную функцию в процессе миелинизации. Мыши, у которых экспрессия MPZ была инактивирована, имеют нарушенную регуляцию экспрессии гена миелина и нарушение расположения нескольких белков некомпактного миелина. Один из вероятных механизмов, при помощи которого MPZ регулирует процесс миелинизации, это через адгезию – медиированный каскад сигнальной трансдукции, который требует взаимодействия между цитоплазматическим доменом MPZ и другими компонентами клетки. Согласно этой гипотезе, мутации в цитоплазматическом домене MPZ сокращают MPZ – медиированную адгезию in vitro и вызывают наиболее тяжелые формы СМТ1В. Также, 14-аминокислотная последовательность в цитоплазматическом домене MPZ включает субстрат для протеинкиназы С, активность которой важна для процесса адгезии. Мутация аргинина в этом субстрате (R 198S) также вызывает СМТ1В.
Коннексин 32 (СМТХ).
Коннексин 32 (СХ32) – это белок, связывающий «дыры» в паранодальном участке и неровности шванновских клеток. Мутации в гене, кодирующем этот белок, выявляют у 10-15% пациентов с СМТ. Так как ген расположен на Х-хромосоме, то эта форма СМТ называется СМТХ. Клинический фенотип этих мутаций характеризуется слабостью и атрофией мышц и потерей чувствительности различной степени выраженности. Так как СХ32 убирает «дыры» между соседними петлями мембран шванновских клеток в паранодальной области, мутации в гене только слегка нарушают структуру компактного миелина. Согласно этой гипотезе, пациенты с СМТХ имеют почти нормальную скорость проведения по нерву и сильно сниженные амплитуды потенциала действия, что говорит больше о дегенерации аксона, чем о демиелинизации. Анализ образцов биопсии икроножного нерва пациентов с СМТХ подтверждает, что патология аксона является отличительной чертой при СМТХ. У мышей с мутацией СХ32 развивается невропатия, подобная невропатии пациентов с СМТХ, поэтому, очевидно, отсутствие функции СХ32 как связывающего «дыры» в паранодальном участке и шванновских клетках является серьезной причиной, чтобы вызвать аксональную дегенерацию. Неизвестно, как мутация вызывает аксональную дегенерацию, но механизм, очевидно, включает в себя нарушения клетка-клетка взаимодействий между паранодальными петлями мембраны шванновских клеток и связанными с ними аксонами. Разнообразие клинических фенотипов у пациентов с СМТХ, очевидно, обусловлено типом мутации и ее эффектом на функцию СХ32. Необходимо дальнейшее изучение функции СХ32 в шванновских клетках и патогенезе демиелинизации при СМТХ.
L – периаксин (СМТ4F).
Миссенс-мутации в гене, кодирующем L-периаксин, вызывают тяжелую аутосомную рецессивную демиелинизирующую невропатию СМТ4F. L-периаксин – специфичесикй белок шванновских клеток, связанный с мембраной. Подобно альтернативной изоформе S-периаксину L-периаксин имеет на своем карбоксильном конце PDZ домен, который необходим для взаимодействия с другими белками. Поэтому, очевидно, обе изоформы принимают участие в белок-белок взаимодействиях. L-периаксин экспрессируется на абаксональной поверхности миелинизирующих шванновских клеток, направленной не к аксону, а противопоставленной экстрацеллюлярному матриксу. Брофи и соавторы недавно сообщили о том, что L-периаксин формирует белковый комплекс с дистрофин-связанным белком 2 (DRP2) – цитоплазматическим белком, подобным мышечному белку дистрофину. Комплекс периаксин – DRP2 взаимодействует с цитоплазматическим доменом дистрогликана и связывается с ламинином 2 (мерозином), с компонентом базальной мембраны или с экстрацеллюлярным матриксом. L – периаксин необходим для функционирования DRP2 – дистрогликанового комплекса. Таким образом, L-периаксин формирует часть комплекса, подобного тому, который представлен в скелетной мышце и связывает базальную мембрану вне клетки и актиновый цитоскелет в клетке. Как в мышце, дистрофин-дистрогликановый комплекс, вероятно, стабилизирует внешнюю мембрану шванновских клеток. Известно, что взаимодействие шванновских клеток и базальной мембраны модулируют экспрессию гена миелина. Мутация гена, кодирующего белок L-периаксин, вызывает демиелинизирующую невропатию, так как нарушает взаимодействия шванновских клеток и базальной мембраны.
Хотя L-периаксин расположен в абаксональной мембране миелинизирующих шванновских клеток, его субклеточная локализация менялась во время развития. В эмбриональных шванновских клетках L-периаксин находится в ядре, тогда как в перинатальном периоде он находится в адаксональной или периаксональной цитоплазме шванновских клеток. Гистология периферического нерва пациентов с СМТ4F показывает структурные нарушения в паранодальной области с «разрывами» между паранодальными петлями и прилегающим аксоном. Предполагают, что эти изменения вызываются нарушением функции периаксина в периаксональной области.
Ранний рост-отвечающий 2 белок – EGR2 (CMT1).
Несколько групп исследователей недавно определили мутации в гене, кодирующем фактор транскрипции EGR2 (или KROX20), как причину новой формы доминантно наследуемой демиелинизирующей невропатии.
Экспрессия EGR2 начинает регулироваться в шванновских клетках на стадии промиелинизации, когда устанавливаются один-на-один отношения с аксонами, и наиболее высока экспрессия в миелинизирующих шванновских клетках. Также EGR2 и его матричная РНК являются продуктами и других главных генов миелина. Как на примере и других генов миелина, экспрессия EGR2 требует взаимодействия между шванновскими клетками и аксонами, поэтому он исчезает после трансекции нерва и восстанавливается во время реиннервации. Мышцы с недостаточной экспрессией EGR2 имеют демиелинизирующую периферическую невропатию, при которой шванновские клетки перестают развиваться на промиелинизирующей стадии развития, поэтому, очевидно, экспрессия EGR2 необходима для минования этой стадии. Последние исследования также показали, что EGR2 может регулировать несколько генов миелина в шванновских клетках, и что мутации в EGR2 вызывают невропатию вследствие нарушения экспрессии этих генов.
Инактивации гена, кодирующего фактор транскрипции РОИ-домен (Oct 6) у мышей, также приводит к остановке развития шванновских клеток на промиелинизирующей стадии, подобно тому, что наблюдается у животных с недостаточной экспрессией EGR2. Однако, остановка развития шванновских клеток при недостаточной экспрессии Oct 6 является временной, и периферические нервы миелинизируются нормально. Экспрессия Oct 6 в шванновских клетках начинается до экспрессии EGR2, достигает наивысшего развития в промиелинизирующую стадию и снижается в миелинизирующих шванновских клетках. Так как EGR2 экспрессируется в шванновских клетках мышей с недостаточной экспрессией Oct 6 во время стадии миелинизации, значит экспрессия EGR2 может проходить без экспрессии Oct 6. Эти данные предполагают, что Oct 6 руководит экспрессией EGR2 во время развития шванновских клеток и что Oct 6 может играть роль в своевременном начале экспрессии EGR2 и миелинизации. Мутации в Oct 6, вызывающие СМТ, не были определены, вероятно, из-за преходящей природы дефекта периферической миелинизации.
Миотубулярин- связывающая фосфатаза 2 (СМТ4В).
Мутация в гене, кодирующем миотубулярин – связывающую фосфатазу 2 (MTMR2), приводит к СМТ4В, рецессивно наследуемой демиелинизирующей невропатии, которая также называется наследственная моторная и сенсорная невропатия с фокально сложенными миелиновыми оболочками. MTMR2 – один из семьи белков, характеризующийся последовательностью из 10 аминокислот, схожий с активным сайтом как тирозин-, так и серинфосфатазы, которые, таким образом, являются двойственно-специфическими фосфатазами. Мутация в миотубулярине вызывает миотубуляриновую миопатию. Недавние исследования миотубулярина предполагают, что он отнимает фосфатазу от фосфатидил-инозитол-3-монофосфатазы. И, таким образом, вовлекается в регуляцию каскада сигнальной трансдукции фосфатидилинозитол-3-киназы. Хотя функция MTMR2 в периферической нервной системе неясна, образцы биопсии икроножного нерва показывают сегментарную демиелинизацию, связанную с избыточными петлями миелина, что предполагает, что MTMR2 может играть роль в регуляции «обертывания» миелина.
Мутации в генах, кодирующих нейрональные белки.
Как уже видно, разные нарушения процесса миелинизации шванновских клеток могут вызвать СМТ. Периферическая невропатия также может быть вызвана, однако, нарушениями функции аксона, вероятно, ввиду прекращения аксонального транспорта. Мутации в трех генах, кодирующих экспрессию белков в нейронах, обсуждаются ниже.
Легкая цепь нейрофиламента (СМТ и СМТ2Е).
Миссенс-мутации в легкой цепи нейрофиламента (NEFL), представленные в нейронах, вызывают наследственную невропатию СМТ2Е. Пациенты с СМТ2 не имеют снижения скорости проведения по нерву, что предполагает, что первичной причиной невропатии является патология аксона. Первые пациенты с мутациями NEFL и невропатией имели клинику, типичную для СМТ2: мышечная слабость и снижение чувствительности, нормальная скорость проведения по нерву, снижение амплитуды потенциала действия двигательных и чувствительных нервов. ДеДжонг и соавторы недавно описали бельгийскую семью с мутацией NEFL, снижением скорости проведения по нерву и фенотипом СМТ1. Согласно этой находке, мыши с недостаточной экспрессией NEFL также имеют существенное снижение скорости проведения по нерву (10 м/с) с резкой атрофией нервов, хотя клинический фенотип выражен умеренно. Эти данные предполагают, что мутации в гене NEFL, экспрессированном в нейронах, могут вызвать как СМТ2 с нормальной скоростью проведения по нерву, так и СМТ1 со сниженной скоростью. Классификация невропатии как демиелинизирующей, либо аксональной в зависимости от скорости проведения по нерву не всегда может отражать молекулярную патофизиологию процесса болезни.
KIF1Bβ (СМТ2А).
Недавно была выявлена семья с СМТ2 миссенс-мутацией в β-изоформе гена, кодирующего кинезин KIF1B-белок, экспрессированный в нейронах и участвующий в микротубулярном аксональном транспорте. Невропатия в этой семье наследуется аутосомно-доминантно и, на основании связи с хромосомой 1, классифицируется как СМТ2А. Мутация кинезина в этой семье изменяет амино-терминальную часть белка, в связи с чем нарушается связь с микротубулами и транспорт органелл по аксону. Согласно этим данным, мыши с одним из двух кинезин KIF1B генов, инактивированным гомологичной рекомбинацией, также имеют аксональную периферическую невропатию. Транспорт синаптотагмина, компонента для будущих синаптических везикул, снижен в дистальной части аксона у этих животных, поэтому неспособность транспортировать компоненты синаптических везикул может быть причиной аксональной невропатии. Все вышеупомянутые данные говорят о том, что нарушение аксонального транспорта может вызвать периферическую невропатию.
Гигаксонин (GAN).
Гигантская аксональная невропатия (GAN) – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное, по последним данным, миссенс-мутациями в новом белке цитоскелета гигаксонине, экспрессированном в нейронах. В периферических нервах пациентов с этим заболеванием находят, чаще в области перехватов Ранвье, увеличение калибра аксона за счет масс из тесно скомпанованных нейрофиламентов. Эти изменения свидетельствуют о тяжелой аксональной периферической невропатии. Нарушения в организации нейрофиламентов находят и в головном мозге этих пациентов, что, вероятно, является причиной задержки умственного развития. Пациенты с гигантской аксональной невропатией имеют нарушение структуры других филаментов, например, филаментов волос, что приводит к характерному симптому спутанных волос. Хотя мутация в гене гигаксонина вызывает явную аксональную патологию, молекулярная природа этих изменений пока еще неясна. Подобно мутациям в генах легкой цепи нейрофиламента и кинезина KIF1β, мутация в гене гигаксонина, вероятно, нарушает аксональный транспорт.
Мутации в гене, кодирующем ганглиозид-индуцированный, связанный с дифференциацией, белок 1 (СМТ4А).
Мутации в гене, кодирующем новый белок с неизвестной функцией – ганглиозид-индуцированный, связанный с дифференциацией, белок 1 (GDAP1), вызывают рецессивно-наследуемую СМТ4А. Мутации могут вызывать либо демиелинизирующие, либо аксональные невропатии. Исследования матричных РНК предполагают, что ген GDAP1 экспрессируется в шванновских клетках, хотя первоначально он был определен в линии нейронов. Таким образом, еще неизвестно, чьи функции нарушают мутации GDAP1 — шванновских клеток или нейронов, или и тех, и других. Одно вероятно, что мутации GDAP1 прекращают взаимодействия между шванновскими клетками и аксонами.
Роль аксональной дегенерации.
Хотя демиелинизация является патофизиологической чертой СМТ1, клинические симптомы этого заболевания – мышечная слабость и потеря чувствительности – обусловлены аксональной дегенерацией, а не демиелинизацией. Например, у детей с СМТ1 диагностируют сниженную скорость проведения по нерву до развития симптомов, а затем, с прогрессированием заболевания, скорость изменяется незначительно. Таким образом, вероятно, не демиелинизация вызывает клинику заболевания. В дополнение к этому, Кражевский с соавторами доказали, что данные амплитуд потенциала действия двигательных нервов, а не скорости проведения по нерву коррелируют с выраженностью мышечной слабости у пациентов с СМТ1А. Это предполагает, что аксональная дегенерация является причиной мышечной слабости. Наконец, существует и анатомическое доказательство прогрессирующей потери аксонов при СМТ1, а также и у мышей, избыточно экспрессирующих РМР22 (животная модель СМТ1А). Все эти данные дают веские основания полагать, что дистальная аксональная дегенерация, а не демиелинизация является основной причиной клиники при СМТ1.
Несколько исследований показали, что при демиелинизирующих периферических невропатиях, включая СМТ1, нарушаются взаимодействия между шванновскими клетками и аксонами, что вызывает значительные изменения в физиологии аксона. Например, мыши с демиелинизирующей периферической невропатией (как при СМТ1А), вызванной точечной мутацией РМР22, имеют значительные нарушения и структуры аксона, и его функции, включая изменения в нейрофиламентной фосфорегуляции, повышение плотности нейрофиламентов и снижение аксонального транспорта. Подобные изменения были найдены у пациентов с СМТ1. Нарушения взаимодействия шванновских клеток с аксонами, которые возникают при СМТ1 и других демиелинизирующих периферических невропатиях, приводят к изменениям в плотности «упаковки» нейрофиламентов, в фосфориляции, аксональном транспорте, отсюда возникает аксональная дегенерация. Вызывают ли эти изменения повреждения аксона напрямую или являются маркерами какой-то другой, более фундаментальной патологии аксона, пока не известно.
Хотя также еще неясно, какова природа “сигнала” от шванновских клеток, который модулирует плотность “упаковки” нейрофиламентов, фосфориляцию нейрофиламентов и аксональный транспорт, но она, вероятно, изменена или модифицирована в дисмиелинизирующих шванновских клетках. Этот “сигнал”, возможно, является частью скоординированной программы экспрессии гена миелина, так как нормальными шванновскими клетками он тоже производится. Самое удачное место для начала проводящего «сигнал» пути – это паранодальный участок миелинизирующих шванновских клеток, где и в шванновской клетке, и в ее аксолемме имеются для этого некоторые особенности. Дальнейшее изучение молекулярной архитектуры паранода и окружающей его аксолеммы должно способствовать пониманию как молекулярного строения проводящих путей, с помощью которых сообщаются шванновские клетки и аксоны, так и пониманию аксональной дегенерации при демиелинизирующей невропатии.
Заключение.
Тот факт, что дисмиелинизирующие шванновские клетки могут вызывать вторичное повреждение аксона, является важным для лечения СМТ, так как клиника СМТ в основном обусловлена этим повреждением аксона. Регуляция миелинизации сложна, и многочисленные мутации по-разному влияют на физиологию шванновских клеток. По этой причине коррекция дефекта шванновской клетки при СМТ будет также сложной, и могут потребоваться различные мероприятия для разных типов мутаций. Однако, аксональную дегенерацию при СМТ можно предотвратить с помощью достаточной дозы экзогенного фактора роста, например, цилиарного нейротрофического фактора или глия-производного нейротрофического фактора роста, которые, как известно, эффективны при дегенерации моторных нейронов. Этот подход к лечению может быть эффективен для всех типов СМТ, не учитывая вид мутации и характер молекулярной патофизиологии болезненного процесса. Также он может предотвратить развитие неврологической клиники, если препарат дается на ранних этапах болезни или уменьшить выраженность клиники за счет аксональной дегенерации, если препарат дается на поздних этапах. Дальнейшее изучение того, каким образом миелинизирующие шванновские клетки влияют на их аксоны, и как развивается аксональная регенерация, или как предотвратить аксональную дегенерацию, является, таким образом, наиболее важным для дальнейшего развития рациональной молекулярной терапии СМТ.
текст: С.В.Копишинская, А.В.Густов
Кафедра неврологии, психиатрии и наркологии ФПКВ Нижегородской государственной медицинской академии
