Болезнь Вильсона: выбор эффективной и безопасной терапии. Статья врачей-гастроэнтерологов Светланы Поляковой и Екатерины Филимоновой

Полякова Светлана Игоревна, д.м.н., профессор кафедры госпитальной педиатрии им. Академика В.А. Таболина, РНИМУ им. Н.И.Пирогова  

Филимонова Екатерина Александровна, врач отделения гастроэнтерологии РДКБ, Москва

 

Болезнь Вильсона (БВ) Е 83.0 — Нарушение обмена меди,  редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма меди и избыточным ее накоплением преимущественно в печени и центральной нервной системе. Клиническая картина БВ характеризуется многообразием симптомов с первичной манифестацией заболевания в детском возрасте.

Клиническая картина болезни Вильсона характеризуется многообразием симптомов и редко манифестирует до 5-летнего возраста. Однако, описаны случаи дебюта болезни Вильсона у ребенка до достижения 2-х лет, цирроза печени в исходе болезни Вильсона у 3-х летнего ребенка и развитие острой печеночной недостаточности у ребенка 5 лет. БВ роявляется симптомами преимущественно поражения печени, центральной нервной системы, глаз, реже почек, костей, сердца, желез внутренней секреции. Неврологическая симптоматика болезни Вильсона манифестирует позже, чем поражение печени, в большинстве случаев на втором – третьем десятилетии жизни, но может проявляться и в детском возрасте с частотой до 26%. Наиболее ранний возраст дебюта неврологической симптоматики болезни Вильсона описан у ребенка 4 лет, печеночной – у ребенка 2 лет.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА

История изучения гепатолентикулярной дегенерации началась в начале прошлого века Кинеером Вильсоном (K.Wilson), в 1913 г определено накопление меди в патогенезе БВ, предпринятые попытки лечения БВ британским антилюизитом (аналог унитиола) в 1945 г. сменились к 1956 г.  применением D- пеницилламина (ДПА), затем был добавлен в терапию конкурент всасывания меди цинк, а первая трансплантация печени в связи с БВ выполнена в 1971 г, в 1982 г разработан хелатор триентин.

Пересмотр клинических рекомендаций в части лечения БВ (Wilson’s Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018) включает следующие  требования:

1. Первоначальное лечение симптоматических пациентов с БВ должна включать хелатирующий агент. (D-пеницилламин или триентин). Триентин лучше переносится.
2. Цинк может использоваться в качестве терапии 1й линии при неврологических симптомах (что позволяет затормозить абсорбцию меди, а хелаторы не проникают через гематоэнцефалический барьер).
3. Если используется цинк, требуется тщательный мониторинг трансаминаз, если цитолиз растет необходим переход на хелаторы,
4. Лечение бессимптомных пациентов или пациентов с неврологическими проявлениями может включать хелаторы и\или цинк.
5. Лечение длится всю жизнь и его нельзя прекращать, если не проводится трансплантация печени
6. Пациентам следует избегать приема пищи и воды с высоким содержанием концентрации меди, особенно в течение года лечения
7. Пациентам с острой печеночной недостаточностью показана трансплантация печени, когда King’s шкала 11 или выше.
8. Пациентов с декомпенсированным циррозом печени, не реагирующие на хелатирование, следует направить на трансплантацию печени
9. Лечение болезни Вильсона следует продолжить во время беременности, но рекомендуется снижение дозировки D-пеницилламина и триентина
10. Поддерживающее лечение бессимптомных пациентов или пациентов с неврологическими симптомами проводится хелаторами или цинком
11. Контроль суточной экскреции меди проводится после двухдневного перерыва в хелаторах не реже одного раза в год
12. Расчетная концентрация меди в сыворотке, не связанная с церулоплазмином, может быть другим полезным параметром для контроля терапии

 

ХЕЛАТОРЫ

D-ПЕНИЦИЛЛАМИН

Пеницилламин представляет собой тиолсодержащую аминокислоту, Д-пеницилламин представляет собой производное пенициллина, молекула которого содержит свободную сульфидрильную группу, с помощью которой осуществляется хелаторная активность данного препарата. Почти 60-летний клинический опыт показал эффективность ДПА, в том числе у детей (Dhawan et al., 2005; Wiggelinkhuizen et al., 2009). Дозировка ДПА для детей составляет 20 мг/кг/сут, разделенная как минимум на два приема. Текущие рекомендации не требуют приема витамина B6, однако учитывая антипиридоксиновую активность ДПА, вреда от применения витамина В6 не будет. Побочные эффекты ДПА включают панцитопению и протеинурию, представляют собой серьезную проблему, требующую отмены хелатора у 30% пациентов. Синдром гиперчувствительности немедленного типа можно избежать, если начать прием ДПА с постепенного увеличения доз в течение первых 10–12 дней лечения. ДПА может приводить к дегенеративным изменениям кожи. ДПА классифицируется как тератоген типа D: неблагоприятные исходы наблюдались у нескольких младенцев, матери которых продолжали прием ДПА во время беременности (Pinter et al., 2004). При назначении ДПА у детей может наблюдаться клиническое ухудшение печеночной или неврологической симптоматики (Paul et al., 2003; Kalita et al., 2014).

К побочным эффектам ДПА относят гематурию, супресию костного мозга, нейтропению, протеинурию, мышечные боли, зуд, тошноту, почечную недостаточность. При анализе 326 пациентов (Weiss, K 2013) на монотерапии ДПА у 94 (29%) пациентов потребовалось заменахелатора на триентин, по частоте побочных эффектов по убывающей отмечены: артралгия (9%), альбуминурия и протеинурия (6%), повышение титра антинуклеарных антител (6,7%) , желудочные симптомы (2,5%) эритема (3,4%), миалгия (2%), полинейропатия (1,8%) и другие грозные осложнения, в том числе красная волчанка, развитие психиатрических симптомов.

ТРИЕНТИН

Химически триентин не похож на ДПА. Он был разработан в 1960-х годах как альтернативный хелатор для тех, кто не переносит ДПА. Он оказался эффективным в качестве альтернативного лечения: побочные эффекты ДПА обычно исчезают после замены на триентин. Триентин также эффективен в качестве терапии первой линии и предпочтителен для любого пациента, у которого имеется повышенный риск побочных эффектов ДПА. Триентин имеет мало побочных эффектов. Дозировка для детей также составляет 20 мг/кг/день, снова разделенную как минимум на два приема. Накопленный опыт показывает, что это безопасно и эффективно у детей (Arnon et al., 2007; Taylor et al., 2009).

При нейро-БВ неврологические симптомы могут ухудшиться при назначении и ДПА, и триентина (Dahlman et al., 1995; Wiggelinkhuizen et al., 2009; Weiss et al., 2011), что, возможно, менее вероятно при применении триентина.

Частота побочных эффектов при монотерапии триентином (в той же работе, что и описаны в отношении ДПА Weiss, K 2013), была существенно ниже. Отмены потребовали 10 из 141 пациентов (7%), артралгия (2,8%), тошнота и боли в животе у 1,4%, частота остальных проявлений не превыщала 1%.

СНИЖЕНИЕ АБСОРБЦИИ МЕДИ

ЦИНК

• Препараты цинка (сульфат, окись, ацетат цинка) (Код АТХ: А12СВ) индуцируют металлотионины энтероцитов, обладающих высоким сродством к меди, что приводит к захвату меди из пищи металлотионинами, связыванию в эпителии кишечника, и препятствию абсорбции металла в системный кровоток с выделением избытка меди с калом. Препараты цинка менее токсичны, чем хелаторы. цинк блокирует всасывание меди в кишечнике, индуцируя синтез металлотионеина в клетках слизистой оболочки.

Пищевая медь и медь, секретируемые в кишечник с желчью, более активно связываются индуцированными цинком металлотионеинами энтероцитов, чем сам цинк, а связанная с металлотионеином медь удаляется за счет нормального обновления энтероцитов.

• Цинк (ацетат, сульфат и оксид) блокирует всасывание меди в кишечнике, индуцируя синтез металлотионеина в клетках слизистой оболочки. Цинк эффективен и хорошо переносится детьми (Marcellini et al., 2005; Mizuochi et al., 2011).
• Он был одобрен в 2008 году в Японии для поддерживающей терапии и для пациентов с предсимптомным течением (Shimizu et al. 2010). Рекомендуемая доза ацетата цинка составляет от 75 до 150 мг / день для взрослых (старше 16 лет) и от 50 до 75 мг / день для детей и должна вводиться дважды (50 мг / день) или трижды в день.
• Его следует вводить за 1 час до или через 2 часа после еды, потому что некоторые элементы в пище, такие как клетчатка и казеин (Oelshlegel 1997; Pecoud et al. 1975), ингибируют абсорбцию ацетата цинка. Ацетат цинка не имеет серьезных побочных эффектов (Shimizu et al. 2010).

Терапевтический эффект ацетата цинка при повреждении печени из-за болезни Вильсона относительно высок. Таким образом, Brewer et al. рекомендуют ацетат цинка в качестве препарата первого выбора для пациентов с болезнью Вильсона от легкой до умеренной степени тяжести, но он может повышать уровень трансаминаз, не вызывая симптомов, связанных с компенсированным циррозом (Brewer and Askari 2005).

Какая применяется соль цинка существенного значения не имеет. Большинство отчетов показывают, что концентрация меди в печени остается в значительной степени неизменной при длительном лечении цинком. Оптимальная доза для детей ясельного и дошкольного возраста остается неустановленной. Обзоры литературы показывают, что цинк менее эффективен при печеночной БВ, чем при нейро-БВ (Linn et al., 2009; Weiss et al., 2011). При последующем наблюдении необходимо внимательно следить за состоянием печени, с переходом на хелатор.

Основными побочными эффектами являются тошнота, рвота и боль в эпигастрии, которые могут быть связаны с солью, связанной с цинком, и обычно разрешаются путем изменения препарата (с сульфата на ацетат или глюконат) или изменения режима приема. Тем не менее сульфат цинка может также вызывать изъязвление или эрозию слизистой оболочки желудка / двенадцатиперстной кишки (Wiernicka et al., 2013). Отсрочка приема первой дозы до середины утра может облегчить этот неблагоприятный эффект. Хотя цинк в настоящее время является предпочтительным для лечения бессимптомных детей очень раннего возраста, потенциальная польза ранней хелатной терапии для снижения концентрации меди в паренхиме печени заслуживает серьезного рассмотрения. Любая схема лечения очень маленького ребенка также должна быть оценена на предмет рисков, связанных с истощением запасов меди или избытком цинка в критический период роста.

 

Комбинированная терапия хелатирующим медь агентом и цинком обладает более сильным эффектом выведения меди. В этой терапии триентин предпочтительнее ДПА из-за его меньшей токсичности. Лекарства должны быть отделены друг от друга минимум на час. Рекомендуется комбинация триентина и ацетата цинка для пациентов с болезнью Вильсона с декомпенсированным циррозом печени от легкой печеночной недостаточности до тяжелых неврологических симптомов.

ДРУГИЕ СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ

Тетратиомолибдат — сильнодействующий медикаментозный препарат. Он работает, хелатируя медь в плазме, а также препятствует абсорбции меди. Неврологического ухудшения не наблюдалось при лечении нейро-БВ тетратиомолибдатом. Клинические исследования не закончены, схемы лечения оптимизируются и еще не доступны для детей.

 

Схема индукции при тяжелом течении — декомпенсированном циррозе, состоит из перорального хелатора ДПА или триентина) и цинка, вводимого по временно распределенной схеме, при которой некоторое лекарство вводится каждые 5-6 часов, хелатор чередуется с цинком. Этот режим предусматривает полную дозу хелатора плюс адекватную дозу цинка в каждые 24 часа. Фактически, этот режим приближается к тому, что делает тетратиомолибдат. Это громоздко для длительного лечения: через 2–3 месяца пациенты, которые отреагируют, должны быть переведены на монотерапию. Этот режим оказался эффективным (Santos Silva et al., 1996; Askari et al., 2003; Fischer et al., 2011). Пациентам с декомпенсированным циррозом печени следует планировать трансплантацию печени, чтобы в случае неудачи медикаментозного лечения не потерять пациента.

ТОКОФЕРОЛ

Среди антиоксидантов витамин E может служить дополнительным средством лечения WD, поскольку запасы витамина E часто истощаются. Существует мало систематических исследований, подтверждающих его использование

Основные характеристики хелаторов

	D-пеницилламин – препарат 1 линии	Триентин – препарат 2 линии
Побочные эффекты	20–25% пациентов (Shimizu et al. 1999). у 30–50% пациентов с неврологическими проявлениями симптомы могут ухудшиться на ранних этапах лечения (Shimizu et al. 1999; Brewer and Askari 2005).	7%
Начальная доза	обычно составляет от 15 до 25 мг / кг / день (макс. 1400 мг / день) два или три раза в день.	Поскольку хелатирующий эффект этого препарата слабее, чем у ДПА необходимо использовать более высокие дозы.
Особенности приема	вводить как минимум за 1 ч до или через 2-3 ч после еды. В противном случае d-пеницилламин может связываться с медью в пище и, в результате, не может всасываться в кишечнике.	Начальная доза обычно составляет от 40 до 50 мг / кг / день (макс. 2500 мг / день) 2-3 раза в день. Триентин также следует принимать за 1 ч до или через 2–3 ч после еды Дети младше 12 лет: 500–750 мг/сут в 2–4 приёма, максимальная доза 1,5 г/сут. Дети старше 12 лет и взрослые: 750–1 250 мг/сут в 2–4 приёма; максимальная доза 2 г/сут.
контроль	экскрецию меди с мочой в течение 24 часов, а дозу следует корректировать для достижения потерь более 2 мг / день на ранних этапах лечения (Brewer and Askari 2005).
Возможность снижения дозы хелатора	Когда базальный уровень экскреции меди снижается до менее 70 мкг / день, вводимая доза D-пеницилламина может быть уменьшена с 50% до 60% от начальной дозы (то есть до 10- 15 мг / кг / день).
Лекарственные взаимодействия	·        Обладает антипиридоксиновой активностью (витамин В6) ·        Снижает активность дигоксина ·        Антациды уменьшают его эффективность ·        Снижает биодоступность железа ·        Противомалярийные и противооухолевые препараты увеличивают вероятность побочных эффектов ·        Почечный путь элиминация D- пеницилламина ограничивает его применение у больных с ХПН или ОПН ·        Попадает в грудное молоко , предпочтительно перейти на искусственное вскармливание ·        Не рекомендуется для лечения ревматических артритов до 18-ти летнего возраста ·        Аллергические реакции могут быть серьезными	Нет данных

 

ДИЕТА

Сама по себе диета не является лечением WD. Потребление меди с пищей должно быть ограничено до 1 мг / день или 0,5 мг / день (для маленьких детей). Когда пациенты становятся хорошо контролируемыми — от 1 до 1,5 мг / день меди. Пациенты и / или их родственники должны знать о продуктах богатых медью, и, таким образом, избегать употребления моллюсков, печени, грибов, брокколи, шоколада и орехов

Мнения разделились относительно важности исключения меди из пищи у пациентов, получающих фармакологическое лечение. Некоторое ограничение в первый год может быть уместным для детей с отклонениями в тестах печени или клиническими проявлениями. Рекомендации должны быть простыми. Если есть подозрение, что в питьевой воде содержится много меди, это следует проверить: при необходимости можно заменить на фильтрованную воду. Запрещается использовать медную посуду для приготовления пищи и еды. Необходимо избегать витаминных и минеральных препаратов, содержащих медь. Диетические рекомендации приводят к замедлению прогрессирования заболевания, однако не могут использоваться как единственная линия терапии.

• Кроме того, терапевтический эффект ацетата цинка при повреждении печени из-за болезни Вильсона относительно высок. Таким образом, ацетат цинка рекомендуют в качестве препарата первого выбора для пациентов с болезнью Вильсона от легкой до умеренной степени тяжести, но он может повышать уровень трансаминаз, не вызывая симптомов, связанных с компенсированным циррозом.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА

Трансплантация печени при болезни Вильсона выполняется по следующим показаниям:

• развитие фульминантной печеночной недостаточности;
• неэффективность терапии хелаторами меди в течение нескольких месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом печени;
• возникновение тяжелой прогрессирующей печеночной недостаточности при самостоятельном прекращении лечения, прогрессирующих и необратимых неврологических нарушениях.

Выживаемость пациентов в течение года после ургентной трансплантации по поводу фульминантной печеночной недостаточности при болезни Вильсона достигает 70%, в отсутствие трансплантации выживаемость составляет единичные случаи. Выживаемость пациентов со смешанной формой болезни Вильсона после проведения трансплантации печени ниже по сравнению с печеночной формой. Трансплантация печени приводит к нормализации обмена меди, повышению уровня церулоплазмина в первые месяцы после операции, снижению экскреции меди с мочой после трансплантации с полной нормализацией данных показателей к 6-9 месяцу послеоперационного периода, исчезновению колец Кайзера-Флейшера у большинства пациентов.

Неврологическая симптоматика резко ограничивает возможности хелаторной терапии и эффективность трансплантации печени, поскольку повреждение ядер головного мозга и коры необратимо, т.к  хелаторы не проткают через ГЭБ.

Заключение. Хелатирующие агенты являются эффективным средством лечения большинства пациентов с болезнью Вильсона; D-пеницилламин и триентин дают сравнимые результаты, хотя D-пеницилламин имел более высокий уровень побочных эффектов. В отношении доступности лекарств, триентин не зарегистрирован на территории РФ, цена его несопоставимо выше  ДПА и несмотря на вышесказанное ДПА остается препаратом 1 линии выбора.

РДКБ, Ленинский пр. 117,

telemed@rdkb.ru Gastro@rdkb.ru

зав. Отделением гастроэнтерологии Тsimbalova@list.ru

Телефон 8-495-936-3138

                 8-495-936-3338

 

Приложение. Прогностический индекс болезни Вильсона (King’s College criteria)

(в модификации Dhawan et al.)

Показатель	1 балл	2 балла	3 балла	4 балла
Билирубин (мкмоль/л)	100-150	151-200	201-300	>300
АСТ (Ед/л)	100-150	151-300	301-400	>400
МНО	1.3-1.6	1.7-1.9	2.0-2.4	>2.4
Лейкоциты (109)	6.8-8.3	8.4-10.3	10.4-15.3	>15.3
Альбумин г/л	34-44	25-33	21-24	<21

*-Суммарная оценка свыше 11 баллов связана с высокой вероятностью летального исхода без трансплантации печени.

 

Рекомендуемая литература

1. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 142 (3rd series) Wilson Disease
   A. Członkowska and M.L. Schilsky, Editors http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-444-63625-6.00012-4 © 2017 Elsevier B.V. Chapter 12 Wilson disease in children EVE A. ROBERTS, PIOTR SOCHA
2. Weiss, K.H., Thurik, F., Gotthardt, D.N., Schäfer, M., Teufel, U., Wiegand, F., Merle, U., Ferenci-Foerster, D., Maieron, A., Stauber, R., Zoller, H., Schmidt, H.H., Reuner, U., Hefter, H., Trocello, J.M., Houwen, R.H.J., Ferenci, P., Stremmel, W., Efficacy and Safety of Oral Chelators in Treatment of Patients with Wilson Disease, Clinical Gastroenterology and Hepatology (2013), doi: 10.1016/j.cgh.2013.03.012. )
3. Socha P, W Janczyk, Al Dhawan, U Baumann, L D’Antiga, S Tanner, R Iorio, P Vajro, R Houwen, B Fischler, Al Dezsofi, N Hadzic, L Hierro, J Jahnel, V McLin, V Nobili, F Smets, H. Verkade, D Debray. Wilson’s Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition . JPGN Volume 66, Number 2, February 2018;66: 334–344/ DOI: 10.1097/MPG.0000000000001787
4. Cho Hea-Young, Blum R, Sunderland T, Cooper G, Jusko W.Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Modeling of a Copper-Selective Chelator (TETA) in Healthy Adults Journal of Clinical Pharmacology, 2009;49:916-928 DOI: 10.1177/0091270009337939
5. Taylor R., Chen Y., Dhawan A. Triethylene tetramine dihydrochloride (trientine) in children with Wilson disease: experience at King’s College Hospital and review of the literature. Eur J Pediatr (2009) 168:1061–1068 DOI 10.1007/s00431-008-0886-8