Болезнь Фабри является второй по частоте лизосомной болезнью накопления после болезни Гоше. (* 1)

Она вызвана мутацией в области Xq22 Х-хромосомы, (* 2; 3)  что приводит к отсутствию или дефициту лизосомного фермента α-галактозидазы A. (* 2) Было обнаружено приблизительно 400 возможных мутаций гена GLA, который кодирует данный фермент. Многие из этих мутаций являются частными мутациями, т. е. выявляются только в одной семье или у членов небольшого числа семей. (* 3) Идентификация мутации у конкретного пациента позволяет разработать специфический тест для обнаружения данной мутации с целью последующего его применения у других членов семьи, которые также могут быть больны (см. раздел Диагностика и консультация пациентов). (* 4)

Отсутствие или дефицит α-галактозидазы A приводит к патологическому накоплению сфинголипида глоботриаозилцерамида (Gb3) в большинстве органов, что, в свою очередь, может приводить к органной недостаточности и преждевременной смерти как мужчин, так и женщин. (* 1; 5)

Поскольку болезнь Фабри является заболеванием, сцепленным с X-хромосомой, то передача заболевания мужчиной мужчине происходить не может. То есть, болезнь будет переваться всем дочерям гемизиготного мужчины, но не возникнет ни у одного из его сыновей. У женщины с таким заболеванием имеется 50% вероятность его передачи любому из ее детей, независимо от пола.

Наследование болезни Фабри.

Наследование болезни Фабри.*Женщина с одной мутировавшей X-хромосомой и возможными клиническими симптомами. †Гемизиготный мужчина, у которого будет наблюдаться болезнь Фабри. Представлено с разрешения Beck M., Ries M., 2001. (* 6)

Гетерозиготные женщины имеют одну дефектную и одну нормальную Х-хромосому. Развитие клинических симптомов у женщин может отчасти объясняться случайной инактивацией одной X-хромосомы в каждой клетке эмбриона женского пола (лайонизация). (* 7) Поскольку хромосомная инактивация носит случайный характер, то у некоторых женщин будет иметься больше клеток, содержащих дефектную хромосому, чем у других. Таким образом, соотношение инактивированных нормальных и дефектных хромосом может влиять на уровень α-галактозидазы A и определять, будут ли женщины иметь благоприятный или неблагоприятный фенотип. (* 8) Однако эта теория еще не подтверждена, и в развитии клинических проявлений у женщин с дефектной Х-хромососой могут играть роль другие, пока неизвестные факторы.

Важными компонентами в диагностике болезни Фабри являются анализ родословной и семейный анамнез (см. раздел Диагностика и консультирование).

Литература:

  1. Barbey F, Hayoz D, Widmer U, Burnier M. Efficacy of enzyme replacement therapy in Fabry disease. Current Medicinal Chemistry — Cardiovascular and Hematological Agents 2004; 2: 277-286.
  2. Bishop DF, Kornreich R, Desnick RJ. Structural organization of the human α-galactosidase gene: further evidence for the absence of a 3’ untranslated region . Proceedings of the National Academy of Sciences USA 1988; 85: 3903-3907.
  3. Gal A, Schäfer E, Rohard I. The genetic basis of Fabry disease . В: Mehta A, et al (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS. 2006; стр. 323-330.
  4. Winchester B, Young E. Biochemical and genetic diagnosis of Fabry disease . В: Mehta A, et al (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS. 2006; стр. 169-181.
  5. Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. European Journal of Clinical Investigation 2004; 34: 236-242.
  6. Beck M, Ries M. Fabry disease: clinical manifestations, diagnosis and therapy 2001.
  7. Lyon MF. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). Nature 1961; 190: 372-373.
  8. Karetova D, Bultas J, Linhart A, Lubanda JC, Magage S, Uklikova P, et al. Fabry disease — clinical manifestations and genetics. Acta Paediatrica 2006; 451: 124.