ЧТО ТАКОЕ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
Болезнь Гоше (БГ) – это наследственное заболевание. Для людей с БГ характерен недостаточный уровень активности фермента, называемого глюкоцереброзидазой. Ферменты – это вещества, которые помимо других функций, помогают организму разрушать неполноценные клетки. В результате врожденной ферментной недостаточности при БГ в клетках накапливается жировое вещество, называемое глюкоцереброзид. Эти «нагруженные» липидами клетки и называются клетками Гоше. Впервые это заболевание было описано французским ученым Ф.Ч. Гоше (Ph.Ch.Е. Gaucher) в 1882 г.
КАК ЧАСТО ВСТРЕЧАЕТСЯ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
Частота БГ в общей популяции 1:40000-1:75000. Среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания является самой высокой: до 1 на 450 человек.
ПОЧЕМУ ВОЗНИКАЕТ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. БГ поражает лиц как мужского, так и женского пола. Оба родителя являются носителями и передают дефектный ген своему ребенку. Описано более 300 различных мутаций, приводящих к дефекту фермента (снижению его стабильности или активности), и которые связаны с широким разнообразием клинических симптомов БГ.
ОПАСНА ЛИ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
Прогноз БГ зависит от выраженности клинических проявлений. Назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с БГ, предотвращая их инвалидизацию.
КАК ПРОЯВЛЯЕТСЯ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа болезни Гоше:
• тип 1 – не-нейронопатический (самый частый).
• тип 2 – инфантильный или острый нейронопатический,
• тип 3 – подострый нейронопатический.
При типах 2 и 3 в патологический процесс вовлекается нервная система, поэтому их называют нейронопатическими.
Проявления и симптомы БГ являются результатом накопления в организме клеток Гоше. Инфильтрация клетками Гоше различных органов и тканей, приводит к возникновению симптомов, которые могут варьировать от легкой до тяжелой степени тяжести и появляться в любом возрасте от младенчества до зрелости. Клетки Гоше наиболее часто накапливаются в селезенке, печени, костном мозге. Они могут также накапливаться в лимфатической системе, легких, коже, нервной системе.
Клинические проявления БГ типа 1 разнообразны. Возраст манифестации заболевания варьирует от 0 до 60 лет. БГ типа 1 имеет хроническое течение. Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезенки), снижением количества форменных элементов крови и патологией трубчатых костей скелета.
Увеличение селезенки (спленомегалия) является постоянным и наиболее ранним признаком БГ, при пальпации селезенка имеет плотную консистенцию. Размеры селезенки могут увеличиться до 25 раз, из-за чего живот выглядит как при избыточном весе или беременности. Накопление клеток Гоше в селезенке ведет к увеличению ее активности, что приводит к анемии и уменьшению количества тромбоцитов в крови. У пациентов с БГ могут развиваться тяжелые носовые кровотечения, кровоточивость десен, менструации могут быть более обильными и продолжительными.
Увеличение печени (гепатомегалия) при БГ выражена в меньшей степени, чем спленомегалия и развивается, как правило, в более поздние сроки.
У большинства больных с БГ наблюдаются хронические боли в костях. При прогрессировании болезни могут наблюдаться патологические переломы, деформация головки бедренной кости, укорочение нижней конечности и нарушение походки. Характерны костные кризы, сопровождающиеся мучительными болями в костях, гиперемией и болезненностью в области суставов, резким снижением двигательной активности, лихорадкой, ознобом, полной утратой дееспособности.
У детей с БГ отмечается также задержка физического и полового развития. Дети растут медленнее сверстников, у девочек пубертатного возраста могут отсутствовать менструации.
Типы 2 и 3 БГ не так распространены, они встречаются у 5-6% всех пациентов с этим заболеванием.
Основные симптомы заболевания при БГ типа 2 возникают в первые 6 мес жизни. Клинический симптомокомплекс включает признаки тяжелого поражения нервной системы (задержка и регресс психомоторного развития, глазодвигательные нарушения, нарушение глотания, которое может осложняться аспирационной пневмонией, тонико-клонические судороги, устойчивые к назначаемой противосудорожной терапии) и внутренних органов. Течение заболевания – быстро прогрессирующее с летальным исходом на 1-2 году жизни.
Филипп Чарльз Эрнест Гоше
[врач-дерматолог, лауреат госпиталя Парижа]
Главной особенностью клинических проявлений БГ типа 3 является то, что наряду с поражением паренхиматозных органов (спленомегалия, гепатомегалия) наблюдаются и неврологические проявления, которые сходны с таковыми при БГ типа 2, но менее тяжело выражены. Неврологические симптомы возникают, как правило, в периоде раннего детства или второй декаде жизни (от 1 мес до 14 лет).
В большинстве случаев течение заболевания медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает при тяжелых поражениях легких и печени. Продолжительность жизни больных при БГ типа 3 составляет 12-17 лет, но были описаны случаи выживания до 30-40 лет.
КАК ДИАГНОСТИРУЮТ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
В настоящее время диагностика БГ складывается из ряда последовательных этапов:
• Обнаружение характерных клинических признаков заболевания;
• Измерение активности β-D-глюкозидазы в лейкоцитах;
• Молекулярно-генетический анализ.
Помимо специфической диагностики существуют определенные изменения, выявляемые рутинными лабораторно-инструментальными методами.
У большинства больных с БГ в общем анализе отмечаются тромбоцитопения, лейкопения и анемия.
При ультразвуковом исследовании и магнитно-резонансной томографии печени и селезенки помимо гепатоспленомегалии выявляют очаги, как с повышенной, так и с пониженной интенсивностью сигнала. Эти очаги являются зонами ишемии и фиброза из-за повышенной инфильтрации клетками Гоше.
По данным денситометрии определяют снижение минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз).
На рентгенограммах при БГ выявляют патологию костной системы: истончение надкостницы, пониженную трабекулярность костной ткани. Тяжесть поражения трубчатых костей различная – от наличия классических деформаций метафизов трубчатых костей (вздутие дистальных метафизов бедра в виде булавы или колбы, известные в литературе как «колбочки Эрленмейера») до тяжелых патологических переломов, очагов деструкции и асептических некрозов головок бедренных костей.
У больных с нейронопатическими типами БГ изменения, выявляемые при электроэнцефалографии неспецифичны.
Молекулярно-генетический анализ – точный метод диагностики болезни, а также гетерозиготных носителей мутаций в гене β-D-глюкозидазы.
КАКИЕ СУЩЕСТВУЮТ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ГОШЕ?
Ферментозаместительная терапия (ФЗТ) является единственным эффективным методом лечения БГ, который купирует основные клинические проявления заболевания, улучшая качество жизни больных с БГ и не оказывая выраженных побочных эффектов. БГ стала первым заболеванием для которого была разработана патогенетическая ФЗТ.
Церезим (Имиглюцераза) является аналогом βD-глюкозидазы и производится с помощью ДНК-рекомбинантной технологии. Имиглюцераза показана для длительной ФЗТ у больных с подтвержденным диагнозом болезни Гоше без поражения нервной системы (тип 1) или с хроническим поражением нервной системы (тип 3), у которых имеются клинически значимые не-неврологические проявления заболевания. Первоначальная доза имиглюцеразы составляет 30-60 ЕД/кг. Препарат вводится внутривенно капельно медленно 1 раз в 14 дней. Доза имиглюцеразы может повышаться или снижаться, в зависимости от успешности достижения терапевтических целей на основании оценки клинических проявлений.
С января 2013г. в России с целью проведения ФЗТ пациентам с БГ зарегистрирован новый препарат для внутривенного введения ВПРИВ (Велаглюцераза альфа). Велаглюцераза альфа — единственный препарат для ФЗТ, производящийся с использованием человеческой линии клеток. Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения, однако, применение доз выше 60 ЕД/кг не изучено. Пациентам, которые получают имиглюцеразу с целью ФЗТ при БГ типа 1, можно начинать терапию препаратом ВПРИВ сразу после отмены проводимой ранее терапии, препарат назначают в той же дозе и с той же частотой применения.
Постоянная ФЗТ приводит к регрессу патологических изменений пораженных органов и восстановлению их функций. Кроме того, на фоне терапии отмечено значительное улучшение показателей физического развития, снижение количества интеркуррентных заболеваний, характерных для течения БГ.
Методы эффективной терапии для типа 2 не описаны.
<< НАСЛЕДОВАНИЕ БОЛЕЗНИ ГОШЕ ИЗОБРАЖЕНО НА СХЕМЕ
СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Комплексная терапия проявлений остеопороза направлена на замедление и прекращение потери костной массы, повышение ее прочности, предотвращение переломов костей, и включает назначение бисфосфонатов, альфакальцидола, солей кальция, остеогенона. Симптоматическая терапия скелетных осложнений типа 1 БГ: анальгетики во время костных кризов, антибактериальная терапия. При хирургических вмешательствах существует повышенный риск кровотечения и инфицирования.
КАК ПРОВОДИТСЯ КОНТРОЛЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ГОШЕ?
Контроль течения заболевания у детей на фоне терапии проводят в соответствии с рекомендациями по минимально необходимому мониторированию состояния больных при БГ, разработанными Объединённой международной группой по изучению БГ. При этом контроль анализов крови необходимо проводить 1 раз в 3 мес, контроль размеров паренхиматозных органов (по данным ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографии) — 1 раз в 6 мес, а также при изменении дозы или значительных клинических осложнениях. Состояние костной ткани контролируют 1 раз в год. Особую роль при проведении мониторирования в процессе патогенетического лечения БГ приобретает определение активности хитотриозидазы, которая синтезируется макрофагами и резко повышена (в 100 раз и более) у большинства пациентов с БГ. На фоне адекватно подобранной ферментозаместительной терапии активность хитотриозидазы значительно снижается, что служит одним из важных критериев оценки эффективности лечения.
текст: О.С. Гундобина [ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, Москва, РФ]
