Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных (генетических) болезней обмена, протекающих с поражением всех органов и систем, включая нервную систему, орган зрения, сердечно-сосудистую систему, опорно-двигательный аппарат и, зачастую, сопровождающихся задержкой психомоторного развития, вследствие накопления гликозаминогликанов.
В настоящий момент выделяют 9 типов мукополисахаридозов, фермент заместительная терапия доступна трем из них. Это МПС I, II и VI типов. Заканчиваются клинические испытания ферментного препарата для МПС IV типа.
Мукополисахаридоз I типа (МПС I) – это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое дефицитом α-L-идуронидазы. Ген альфа-L-идуронидазы (IDUA) локализован на четвертой хромосоме человека в позиции 4p16.3 Gene: [04p163/IDUA] [12]. В настоящее время в гене альфа-L-идуронидазы человека выявлено более 100 мутаций. Исторически, МПС I был разделен на 3 клинических подтипа: Гурлер или МПС I-Н (тяжелый), Шейе или МПС I-S (легкий/мягкий) и Гурлер-Шейе или МПС I-H/S (промежуточный). Эта классификация основана на клинических проявлениях, включающих: возраст начала заболевания, степень и спектр пораженных органов (включая поражение ЦНС). В настоящее время нет определенных клинических или биохимических критериев, которые могли бы четко разделить эти подтипы. Выявленные 3 подтипа МПС I представляют широкий спектр клинических фенотипов, обусловленный высокой степенью генотипической гетерогенности и связаны с различной остаточной активностью фермента [8]. Существует ряд мутаций предопределяющих наиболее тяжелую форму МПС I типа (синдром Гурлер), при условии их гомозиготного состояния. Это мутации: Q70Х/Q70X, W47X/W47X.
МПС II типа или синдром Хантера (Hunter) — Х-сцепленное заболевание с частотой 1:150000 новорожденных. Вызывается дефицитом идуронат-2-сульфатазы, накапливаются дерматан и гепаран сульфат. Ген идуронатсульфатазы (IDS) локализован в Х хромосоме человека в позиции Xq28 [5]
МПС VI типа (синдром/болезнь Марото-Лами). Частота в популяции 1:300000, тип наследования аутосомно-рецессивный. В основе заболевания лежит дефицит лизосомного фермента арилсульфатазы В. По тяжести различают 3 формы: тяжелую, средней тяжести и легкую.
Лечение МПС.
Используется фермент заместительная терапия (ФЗТ), трансплантация костного мозга (ТКМ), подавление синтеза субстрата, а также симптоматическое лечение.
1.Фермент заместительная терапия (ФЗТ). Первым препаратом, появившимся на фармакологическом рынке, была ларонидаза (Альдуразим®), доступная с 30 апреля 2003 года для терапии всех проявлений мукополисахаридоза I типа, кроме неврологических, в связи с невозможностью проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер. С 19 мая 2008 года препарат зарегистрирован в России. В дальнейшем зарегистрирован препарат для лечения МПС II типа — идурсульфатаза (Элапраза®): апрель 2007 года в Европе, июль 2008 года в России. Ферментный препарат для лечения МПС VI типа – галсульфаза (Наглазим®) — с июня 2005 года в мире, с июля 2009 в России.
ФЗТ показана для длительного лечения пациентов с подтвержденным МПС. Препарат вводится внутривенно один раз в неделю медленно с использованием инфузомата. Общая продолжительность инфузии обычно составляет не мене 3 часов.
Эффекты ФЗТ:
• Улучшение респираторной функции
• Улучшение функциональных возможностей и ежедневной активности
• Снижение экскреции гликозаминогликанов (ГАГ)
• Уменьшение размеров печени
• Улучшение качества жизни
• Не влияет на неврологическую симптоматику
• Ортопедические нарушения также фиксированы
• Почти у всех пациентов, получающих ФЗТ, появляются антитела к препарату на 3 месяц лечения
• Не обнаружилось четкой корреляции между появлением антител и нежелательных реакций [3].
• Контроль уровня антител на сегодняшний день в России также не проводится
В Европе начато применение иммуносупрессивных препаратов (метотрексат, циклоспорин А) для снижения выработки антител при МПС I в ходе многоцентрового исследования.
По данным длительного наблюдения за пациентами, находящимися на лечении ларонидазой и другими ферментными препаратами, в течение первых трех лет терапии наблюдалось постепенное улучшение подвижности суставов, что является важной характеристикой качества повседневной жизни [10].
Для снижения неприятных ощущений у детей при посещении стационара для проведения инфузии, а также для облегчения работы медицинского персонала нескольким детям были установлены имплантируемые венозные порт-системы. Порт – это небольшая емкость, имеющая в основании элементы крепления, а в верхней части силиконовую мембрану, через которую специальной иглой выполняются пункции для забора крови, введения препаратов и промывания устройства. В боковую часть порта подсоединяется катетер; другой его конец размещается в верхней полой вене над местом входа в правое предсердие. Данные системы пришли в нашу практику из детской онкологии, где широко применяются для длительных и частых инфузий различных препаратов. В перерывах между инфузиями они не подвержены каким-либо внешним факторам воздействия, обеспечивают максимальный комфорт и качество жизни. В Педиатрическом университете порт-системы установлены четырем детям с МПС, в настоящий момент идет подготовка к имплантации пятому ребенку. Данные устройства легки в эксплуатации, не ограничивают ежедневную активность ребенка. В нашем стационаре за 2 года использования порт-систем не отмечалось случаев тромбоза или инфицирования. Для минимизации болевых ощущений, связанных с пункцией порта кожа ребенка в месте инъекции обрабатывается местным анестетиком. Также большим преимуществом является относительная свобода движений ребенка во время инфузии т.к. игла надежно фиксируется к коже над портом.
По нашим данным:
• ФЗТ переносилась удовлетворительно. Не отмечалось серьезных инфузионных реакций. Возникающие лихорадка и/или крапивница купировались без применения гормональных препаратов. У детей с такими реакциями в дальнейшем проводилась премедикация жаропонижающими или антигистаминными препаратами за 15 – 20 минут до инфузии перорально.
• Уровень экскреции ГАГ сократился на 30 — 70%. Уменьшение уровня экскреции ГАГ ассоциировалось с клинически определяемым улучшением состояния детей.
• Зарегистрировано существенное уменьшение/нормализация размеров печени и селезенки (по данным УЗИ и объективных осмотров).
• У всех детей отсутствовало прогрессирование гидроцефалии и гипертрофии левого желудочка сердца.
• У всех детей зарегистрировано улучшение эмоционального статуса и двигательной активности, улучшение сна и исчезновение ночных апноэ. У нескольких детей увеличился словарный запас. Существенный сдвиг в речевом развитии наблюдался у девочки с МПС I типа на фоне реабилитационных мероприятий и занятий с логопедом.
• Летальные исходы у детей с поздним началом терапии произошли в результате декомпенсации по сердечно-сосудистой и/или дыхательной системам в сроки, соответствующие, средней продолжительности жизни пациентов с синдромом Гурлер.
2. Трансплантация костного мозга (ТКМ).
Метод лечения, показавший наибольшую эффективность при тяжелой форме МПС I типа. Первая трансплантация костного мозга при синдроме Гурлер была проведена более 25 лет назад [7] и является единственным доступным методом лечения, который может предотвратить прогрессирующее поражение центральной нервной системы [2]. Хотя ТКМ была признана эффективным методом лечения по некоторым параметрам, не всегда достигается успешный исход у пациентов с синдромом Гурлер, и до настоящего времени существует множество факторов ограничивающих применение данного метода лечения [6].
3. Подавление синтеза субстрата — использование препарата генштейн (Сойфем®). Это препарат, содержащий растительные эстрогены, одним из эффектов которого, является подавление синтеза гликозаминогликанов. Вопрос использования генштейна до настоящего времени остается спорным, т.к. препарат эффективно работает не у всех пациентов. Кроме того, для лечения используются достаточно большие дозы, что увеличивает риск побочных реакций. Препарат не рекомендован для употребления у лиц мужского пола т.к. неблагоприятно влияет на репродуктивную систему. У нас имеется опыт применения данного препарата только при МПС I и III типов.
4. Симптоматическая терапия: ортопедическая и хирургическая коррекции, терапия прогрессирующей сердечной недостаточности, профилактика и лечение интеркуррентных инфекций. Из хирургических вмешательств наиболее частой является миринготомия. Также часто выполняются грыжесечение, аденоид/тонзиллоэктомия и вмешательства, связанные с коррекцией карпального туннельного синдрома [1]. По нашим данным наиболее частым видом оперативного вмешательство было грыжесечение.
Немаловажную роль в лечении пациентов с МПС играют реабилитационные мероприятия. В Санкт-Петербурге такую помощь оказывает Детский хоспис, где с детьми занимаются врачи ЛФК, проводят физиотерапевтические процедуры и массаж, а также проходят занятия с логопедом и сурдологом.
В последние 2 года существенно снизился возраст постановки диагноза при синдроме Гурлер, соответственно ФЗТ и поиск донора для проведения ТКМ начинаются до достижения ребенком возраста 24 месяцев, что существенно улучшает дальнейший прогноз. Т.е., в Санкт-Петербурге нет случаев поздней диагностики тяжелых форм МПС, а раннее начало терапии позволяет подготовить ребенка для более успешного проведения ТКМ. По данным показателям уровень помощи детям соответствует европейским стандартам [4].
текст: Бучинская Н.В.
г.Санкт-Петербургский Государственный Педиатрический Медицинский Университет, ассистент кафедры госпитальной педиатрии
* * *
Список использованной литературы.
1. Arn P., Wraith J E., Underhill L., Characterization of surgical procedures in patients with mucopolysaccharidosis type I: findings from the MPS I registry. The Jornal of Pediatrics. June 2009, volume 154, number 6.
2. Church H, Tylee K, Cooper A, et al. Biochemical monitoring after haemopoietic stem cell transplant for Hurler syndrome (MPSIH): implications for functional outcome after transplant in metabolic disease. Bone Marrow Transplant. 2007;39: 207-210.,
3. Dickson P., Peinovich M., McEntee M., Lester T., Le S, Krieger A., Manuel H., Jabagat C., Passage M., Kakkis E.D. Immune tolerance improves the efficacy of enzyme replacement therapy in canine mucopolysaccharidosis I. J Clin Invest. 2008 Aug;118(8):2868-76.
4. EBMT registry. IBMTR registry. http://www.cibmtr.org. 2007. Ref Type: Electronic Citation.
5. Fratantoni JC, Hall CW, Neufeld EF. The defect in Hurler and Hunter syndromes. II. Deficiency of specific factors involved in mucopolysaccharide degradation. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1969;64:360-366.
6. Guffon N, Souillet G, Maire I, et al. Follow-up of nine patients with Hurler syndrome after bone marrow transplantation. J Pediatr. 1998;133:119-125.,
7. Hobbs JR, Hugh-Jones K, Barrett AJ, et al. Reversal of clinical features of Hurler’s disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation. Lancet. 1981;2:709-712
8. Krivit W, Sung JH, Shapiro EG, et al. Microglia: the effector cell for reconstitution of the central nervous system following bone marrow transplantation for lysosomal and peroxisomal storage diseases. Cell Transplant. 1995;4:385-392.
9. Neufeld EF, Muenzer J. The Mucopolysaccharidosis. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill; 2001:3421-3452.,
10. Pastores G., Muenzer J., Beck M., Clarke L., Wraith E. Long-term improvements in joint range of motion in mucopolysaccharidosis I (MPS I) patients treated with Aldurazyme® (Laronidase) in A phase 3 extention study. Presented at the Third Symposium on Lysosomal Storage Diseases; April 6-8, 2006; Berlin Germany.
11. Peters C, Shapiro EG, Anderson J, et al. Hurler syndrome: II. Outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLAhaploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. The Storage Disease Collaborative Study Group. Blood. 1998;91:2601-2608.,
12. Scott H.S., Bunge S., Gal A., Clarke L.A., Morris C.P., Hopwood J.J. Molecular genetics of mucopolysaccharidosis type I: diagnostic, clinical, and biological implications. Hum Mutat 1995; 6:288-302.
